Neuroprotektive Rolle von Lactoferrin

In einer aktuellen Veröffentlichung [1] wird die neuroprotektive Rolle von Lactoferrin während der frühen Hirnentwicklung sowie die Schädigung des Gehirns über die gesamte Lebensspanne diskutiert.

Neueste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass frühe neuroprotektive Pfade, die durch Lactoferrin moduliert werden und Neurodegeneration durch entzündungshemmende und immunmodulatorische Prozesse verhindern könnten.

Somit hat Lactoferrin womöglich das Potenzial, die Entwicklung des Gehirns und der Kognition durch die Ernährung zu unterstützen und die Entstehung von neuropsychiatrischen Erkrankungen im späteren Leben zu verhindern [1].

 Abbildung 1: Protektive Effekte von Lactoferrin über die gesamte Lebensspanne [1].

Neuroprotektive Rolle von Lactoferrin

Muttermundinfektionen und Plazentainsuffizienz, die zu Wachstumsstörungen des Fötus und Sepsis führen können, sowie die nekrotische Enterokolitis werden häufig bei Frühgeburten beobachtet und tragen zu den entzündlichen Herausforderungen bei, denen Föten ausgesetzt sind und auch Risikofaktoren für eine Frühgeburt sind. Dies kann zu Schäden des zentralen Nervensystems sowie schlechten neurologischen Entwicklungsergebnissen führen. Zudem sind Frühgeborene grundsätzlich anfälliger für Hirnschäden aufgrund des Ungleichgewichts zwischen der Produktion und dem Abfangen oxidativer Spezies, da ihr antioxidatives System noch nicht voll entwickelt ist.

Aufgrund seiner entzündungshemmenden, immunmodulatorischen, eisenbindenden und antioxidativen Eigenschaften kann Lactoferrin ein hervorragender Kandidat zur Unterstützung der Neuroprotektion sein [1].

In einer offenen Kohorten- und Subkohortenstudie mit schwangeren Frauen mit Risikofaktoren für eine Frühgeburt, wie einer Eisenmangelanämie, einer Infektion oder einer sterilen Entzündungreaktion konnte gezeigt werden, dass die orale Verabreichung von Lactoferrin, zu einer Verbesserung der Eisen- und Entzündungshomöstase führte. In der Subkohorte wurden die Frauen zusätzlich mit einer intravaginalen Verabreichung von Lactoferrin behandelt. Hier zeigten sich neben der Verbesserung der hämatologischen Parameter auch verringerte Entzündungsparameter (Interleukin 6) im Serum sowie in der zervikovaginalen Flüssigkeit. Des Weiteren konnte nach der Lactoferrin Verabreichung eine weitere Verkürzung des Gebärmutterhalses blockiert, und so die Schwangerschaftsdauer verlängert werden [2]. 

Zudem gibt es präklinische Hinweise darauf, dass die Verabreichung von Lactoferrin während der Schwangerschaft auch die Folgen von Entzündungen auf die Gehirnentwicklung des Fötus modulieren kann und somit neuroprotektiv gegen frühe Hirnschädigungen wirken kann [1].

Fördernde Rolle von Lactoferrin auf die Gehirnentwicklung und Kognition

Die ersten zwei Lebensjahre eines Kindes sind entscheidend für die Gehirnentwicklung, da das Gehirn in diesem Zeitraum 80% seines Erwachsenengewichts erreicht.

Neben einer neuroprotektiven Wirkung von Lactoferrin zeigten Studien auch positive Einflüsse auf die Entwicklung des Gehirns und der Kognition bei Säuglingen und Kindern [3]. 

Lactoferrin ein Sialinsäure- reiches und eisenbindendes Glykoprotein. Sialinsäure (Sia) ist ein Schlüsselmonosaccharid für die Synthese von Gangliosiden für das Gehirn. Damit spielt es eine entscheidende Rolle bei der Hirnentwicklung.

Eisen ist ein essenzieller Nährstoff, der eine strukturelle und funktionelle Rolle bei der Verbesserung der kognitiven und motorischen Entwicklung spielt.

Einer der neuroprotektiven Wirkmechanismen von Lactoferrin ist die Erhöhung des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF), der in Tiermodellstudien nachgewiesen wurde. BDNF hat mehrere wichtige funktionelle Rollen bei der neuronalen Übertragung und Plastizität. Er ist an der Bildung von Gedächtnis und Lernen, dem Überleben von Neuronen und der Förderung von Wachstum und Differenzierung neuer Neuronen und Synapsen beteiligt. Möglicherweise ist der durch Lactoferrin induzierte Anstieg des BDNF-Spiegels und die anschließende Wirkung von BDNF auf die Signaltransduktionskaskade der zugrundeliegende molekulare Mechanismus, der erklärt, wie Lactoferrin Kognition und Gedächtnis verbessert, da BDNF bei einer Vielzahl von neuronalen Funktionen eine wichtige Rolle spielt [3].

Aus Tierstudien an Ferkeln ergibt sich für die klinische Relevanz die Empfehlung, dass geringere Konzentrationen an Lactoferrin eher die neuronale Entwicklung und die Kognition verbessern, während höhere Dosierungen auch neuroprotektiv wirken können [4].

Dies ist ein spannender Forschungsansatz für künftige klinische Humanstudien.

Einfluss auf neurodegenerative Erkrankungen im Alter

Obwohl sich die meisten Lactoferrin-Forschungen aufgrund des Vorhandenseins von Lactoferrin in der Muttermilch auf die Neugeborenenperiode konzentrieren, gibt es neue Erkenntnisse über den Nutzen von Lactoferrin bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Die Passage von Lactoferrin in das Gehirn erfolgt spezifisch aus dem Blut über die Blut-Hirn-Schranke durch dynamische Lactoferrin-Rezeptoren, die hauptsächlich in Endothelzellen des Gehirn exprimiert werden. Dort kann es die Entwicklung des Gehirns und der Kognition unterstützen und die Entstehung neuropsychatrischer Erkrankungen verhindern [5,1]. 

Lactoferrin scheint in postmortalen Alzheimer-Gehirnen und in APP-transgenen Mäusen (Mausmodell für Alzheimer) um die Amyloid-Ablagerungen physiologisch erhöht zu sein, der Zweck ist allerdings noch ungeklärt. [1].

Amyloid-Ablagerungen, auch Alzheimer Plaques, sind Eiweißansammlungen an Nervenzellen und werden als ein maßgeblicher Faktor für die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung gezählt. 

In einer ersten Pilotstudie mit Alzheimer-Patienten zeigte sich, dass die Einnahme von Lactoferrin den p-Akt/PTEN-Signalweg modulieren kann, der bei dieser Erkrankung dereguliert ist [5]. 

Lactoferrin zeigte einen signifikanten erhöhenden Einfluss auf antioxidative und entzündungshemmende Marker, die bei einer Alzheimer-Erkrankung deutlich reduziert sind. In ähnlicher Weise wurden erhöhte Serummarker wie Amyloid ß, oxidative Stressmarker, Entzündungsmarker und weitere signifikant durch die Lactoferrin-Intervention reduziert. Die Verbesserung dieser Serummarker spiegelte sich in einer verbesserten kognitiven Funktion der Patienten (bewertet über den Mini-Mental-State-Test) wieder. Daher schlussfolgern die Autoren Mohamed et al. aus diesen Ergebnissen, dass Lactoferrin einen möglichen Schutzmechanismus bei einer Alzheimer-Erkrankung liefert durch seine Fähigkeit, die pathologische Kaskade der Alzheimer-Krankheit und den kognitiven Verfall über die Modulation des p-Akt/PTEN-Signalwegs zu mildern, der die Hauptakteure der Entzündung und des oxidativen Stresses beeinflusst [5].

Es gibt weitere spannende Ansätze aus Tiermodellstudien, wie die intranasale Anwendung, die Neurodegeneration reduzieren und so den kognitiven Abbau verbessern konnte. Der intranasale Weg ist ein relativ neuer und sehr interessanter Ansatz aufgrund der erhöhten und zielgerichteten Verfügbarkeit im zentralen Nervensystem [6].

In jüngster Zeit wird auch Lactoferrin als möglicher Biomarker für die Frühdiagnose von neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert, da entdeckt wurde, dass reduzierte Speichel-Lactoferrin Konzentrationen mit Alzheimer Diagnosen in Verbindung gebracht werden konnten. Der kausale Zusammenhang zwischen Speichel-Lactoferrin und der Alzheimer-Erkrankung ist noch nicht bekannt [7].

Diese neuen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Lactoferrin ein vielversprechender Kandidat zur Verhinderung der Entwicklung von neurodegenerativen Krankheiten zu verhindern [1].

Allerdings ist die Forschung hierzu noch sehr jung und der Forschungsstand bislang dünn, weshalb neue Erkenntnisse mit Spannung erwartet werden.

Quellen

1. Schirmbeck, G. H., Sizonenko, S. & Sanches, E. F. Neuroprotective Role of Lactoferrin during Early Brain Development and Injury through Lifespan. Nutrients vol. 14 Preprint at https://doi.org/10.3390/nu14142923 (2022).

2. Paesano, R., Pietropaoli, M., Berlutti, F. & Valenti, P. Bovine lactoferrin in preventing preterm delivery associated with sterile inflammation. Biochemistry and Cell Biology 90, 468–475 (2012).

3. Wang, B. Molecular Determinants of Milk Lactoferrin as a Bioactive Compound in Early Neurodevelopment and Cognition. Journal of Pediatrics 173, S29–S36 (2016).

4. Chen, Y. et al. Functional Correlates and Impact of Dietary Lactoferrin Intervention and its Concentration-dependence on Neurodevelopment and Cognition in Neonatal Piglets. Mol Nutr Food Res 65, (2021).

5. Mohamed, W. A., Salama, R. M. & Schaalan, M. F. A pilot study on the effect of lactoferrin on Alzheimer’s disease pathological sequelae: Impact of the p-Akt/PTEN pathway. Biomedicine and Pharmacotherapy 111, 714–723 (2019).

6. Agrawal, M. et al. Nose-to-brain drug delivery: An update on clinical challenges and progress towards approval of anti-Alzheimer drugs. Journal of Controlled Release vol. 281 139–177 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.05.011 (2018).

7. Reseco, L., Atienza, M., Fernandez-Alvarez, M., Carro, E. & Cantero, J. L. Salivary lactoferrin is associated with cortical amyloid-beta load, cortical integrity, and memory in aging. Alzheimers Res Ther 13, (2021).