Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft

Eine Hauptfunktion von Lactoferrin basiert auf der Fähigkeit, das Eisen im Körper zu regulieren. Es gehört zur Gruppe der Transferrine und ist in der Lage, 3-wertiges Eisen aufzunehmen, zu verteilen und abzugeben. So bietet Lactoferrin auch therapeutische Einsatzmöglichkeiten bei Störungen im Eisenstoffwechsel.

Die Eisenmangelanämie (Iron Deficiency Anaemia, IDA) ist weltweit ein wichtiges Thema, mit besonderer Bedeutung in der Schwangerschaft. 41,8% der schwangeren Frauen weltweit sind davon betroffen, sowohl in Entwicklungs- als auch in Industrieländern. In Europa sind es 25,1% [1]. Bedingt ist dies durch den erhöhten Eisenbedarf während der Schwangerschaft, der häufig nur unzureichend gedeckt wird [4]. 

Die Folge sind Auswirkungen auf die Gesundheit von Mutter und Kind. Zum einen ist das Wohlbefinden der Frauen beeinträchtigt, durch Symptome wie Müdigkeit, Atemnot, Herzklopfen, Kopfschmerzen und Reizbarkeit, zum anderen kann sich das Risiko für Krankheiten und Sterblichkeit, die mit Schwangerschaft und Geburt verbunden sind, erhöhen.

Eine Metaanalyse von Xiong et al. zeigte, dass eine IDA im geringen Ausmaß das Risiko für Frühgeburtlichkeit erhöht [2]. Außerdem kann die IDA auch Einfluss auch ein niedrigeres Geburtsgewicht und die Gesundheit von Neugeborenen nehmen [2-4].    

Die aktuell angewandte Therapie basiert vornehmlich auf der Gabe von Eisenpräparaten, da eine ausreichende Kompensation über die Nahrung nicht möglich ist. Diese Therapie verursacht jedoch häufig Nebenwirkungen des Verdauungstraktes, wie Übelkeit und Verstopfung. Bei ca. 18% führte dies dazu, dass die Frauen die Einnahme nicht fortführen konnten oder die ursprünglich verschriebene Dosis änderten [5,6].

Eine Metaanalyse von Hashim et al. aus dem Jahr 2017 wollte der Frage auf den Grund gehen, inwieweit Lactoferrin zur Behandlung der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft wirksam ist und das im direkten Vergleich zur Behandlung mit Eisenpräparaten [7].

Lactoferrin kann Eisen reversibel binden und ist auch in der Lage, Eisen aus dem Gewebe ins Blut zu exportieren und die systemische Eisenhomöostase via Modulation der Ferroportin- und Hepcidinsynthese zu regulieren (siehe auch Störungen des Eisenhaushaltes).

Ferroportin, ein Transmembranprotein, das zweiwertige Eisenionen (Fe2+) aus dem Zellinneren in den Extrazellulärraum transportiert, wird durch die Bindung an Hepcidin negativ reguliert [8].

Hepcidin, ein kationisches Peptidhormon, ist der Hauptregulator der Eisenhomöostase und wird sowohl durch Eisenspeicher als auch durch Hypoxie (Sauerstoffminderversorgung) moduliert. Hepcidin sorgt für den Abbau von Ferroportin, folglich führen hohe Hepcidinspiegel zu einer Hemmung des Eisenexportes durch Ferroportin und damit zu einer Eisenüberladung der Zelle. Während einer Entzündung wird der Eisenexport über die Ausschüttung pro-inflammatorischer Botenstoffe und einer in Folge erhöhten Expression von Hepcidin deutlich beeinträchtigt [8].

Insgesamt wurden in dieser Metaanalyse drei kontrollierte, randomisierte Studien mit insgesamt 600 Probandinnen eingeschlossen. Untersucht wurde primär der Hämoglobinspiegel. Sekundäre Endpunkte der Studie waren weitere Blutparameter wie Serumferritin und Serumeisen sowie Nebenwirkungen wie das Aufkommen von gastrointestinalen Nebenwirkungen. 

Signifikante Ergebnisse zeigten sich vor allem in der Gruppe der Frauen mit einer moderat ausgeprägten Anämie, die sich in der Lactoferrin- Gruppe befanden [7]. Es zeigte sich, dass die Gabe von Lactoferrin (2x100mg/d [9-11], bzw. 250mg/d) [12] in Bezug auf die Eisenmangelanämie genauso gut geeignet ist, wie Eisenpräparate (Eisensulfat) und das mit deutlich weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen. Da diese Nebenwirkungen oft zu mangelnder Compliance und Therapieadhärenz führen, empfehlen die Autoren Lactoferrin als Mittel der Wahl zur Behandlung von Eisenmangelanämie (IDA) in der Schwangerschaft. 

Eine weitere Studie zur Eisenmangelanämie, die später erfolgte, widmete sich noch einmal der Thematik, insbesondere dem Einfluss von Lactoferrin auf Ferroportin und Hepcidin [8]. Lactoferrin kann, wie oben erwähnt, den Entzündungsbotenstoff Interleukin 6 (IL-6) herunterregulieren und so den Ferroportin-vermittelten Eisenexport aus den Zellen ins Blut verbessern.  

Diese Interventionsstudie umfasst sowohl schwangere als auch nicht-schwangere Frauen mit verschiedenen Formen der Anämie, einschließlich entzündungsbedingter Anämie. Unter der Gabe von Lactoferrin konnten im Vergleich zu Eisensulfat die IL-6 Level gesenkt und das Eisenlevel signifikant erhöht werden. Lactoferrin zeigte sich insbesondere effizienter in der Behandlung der entzündungsbedingten Anämie durch Senkung von IL-6 und Hepcidin.

Die Autoren sahen in ihren Ergebnissen einen höheren Effekt und Benefit von der Therapie mit Lactoferrin im Vergleich zur Standardtherapie mit Eisensulfat, was die Ergebnisse, zu denen die Autoren der Metanalyse kamen, noch einmal bekräftigen sollte.

Aus anderen Untersuchungen stammt die Erkenntnis, dass kommerzielle Lactoferrin-Produkte durch ihre Heterogenität charakterisiert sind, wodurch die funktionellen Eigenschaften beeinflusst werden. Daher ist für den therapeutischen Einsatz eine differenzierte Charakterisierung essentiell [13].

Entscheidend für die Qualität ist die Aufbereitung des Proteins, wobei die Qualität sich über verschiedene Parameter definiert: Reinheit (Lactoferrin-Proteingehalt); Denaturierungsgrad; Bioaktivität, sowie die Reinigung von anhaftenden Substanzen. Ebenfalls zu beachten ist die Eisenbindungskapazität und der Sättigungsgrad, der nach der Gewinnung besteht.

Zum Thema Bioverfügbarkeit gibt es Untersuchungen bezüglich der Darreichungsform, wobei eine magensaftresistente Verkapselung einen eindeutigen Vorteil darstellt. So wird die Aufnahme über die Rezeptoren im Dünndarm maximiert, da das Lactoferrin erst in einiger Entfernung von abbauenden Verdauungsenzymen im Magen freigesetzt wird und intakt bleibt [14].

Zusammenfassend kann man in Zusammenhang mit Lactoferrin davon ausgehen, dass es, in der entsprechenden Qualität und Darreichungsform, ein vielversprechendes Potential und eine tatsächliche Lösung in der Behandlung der Eisenmangelanämie, auch und besonders bei schwangeren Frauen, anbieten kann.

Quellen

1        McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, Benoist B de. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public health nutrition 2009; 12: 444–454.

2        Xiong X, Buekens P, Alexander S, Demianczuk N, Wollast E. Anemia during pregnancy and birth outcome: a meta-analysis. American journal of perinatology 2000; 17: 137–146.

3        Allen LH. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome. The American journal of clinical nutrition 2000; 71: 1280S-4S.

4        Di Renzo GC, Spano F, Giardina I, Brillo E, Clerici G, Roura LC. Iron deficiency anemia in pregnancy. Women’s health (London, England) 2015; 11: 891–900.

5        Breymann C. Iron Deficiency Anemia in Pregnancy. Seminars in hematology 2015; 52: 339–347.

6        Melamed N, Ben-Haroush A, Kaplan B, Yogev Y. Iron supplementation in pregnancy–does the preparation matter? Archives of gynecology and obstetrics 2007; 276: 601–604.

7        Abu Hashim H, Foda O, Ghayaty E. Lactoferrin or ferrous salts for iron deficiency anemia in pregnancy: A meta-analysis of randomized trials. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2017; 219: 45–52.

8        Lepanto MS, Rosa L, Cutone A, Conte MP, Paesano R, Valenti P. Efficacy of Lactoferrin Oral Administration in the Treatment of Anemia and Anemia of Inflammation in Pregnant and Non-pregnant Women: An Interventional Study. Frontiers in immunology 2018; 9: 2123.

9        Nappi C, Tommaselli GA, Morra I, Massaro M, Formisano C, Di CC. Efficacy and tolerability of oral bovine lactoferrin compared to ferrous sulfate in pregnant women with iron deficiency anemia: a prospective controlled randomized study. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2009; 88.

10     Paesano R, Torcia F, Berlutti F, Pacifici E, Ebano V, Moscarini M, Valenti P. Oral administration of lactoferrin increases hemoglobin and total serum iron in pregnant women. Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologie cellulaire 2006; 84: 377–380.

11     Paesano R, Berlutti F, Pietropaoli M, Goolsbee W, Pacifici E, Valenti P. Lactoferrin efficacy versus ferrous sulfate in curing iron disorders in pregnant and non-pregnant women. International journal of immunopathology and pharmacology 2010; 23: 577–587.

12     Rezk M, Dawood R, Abo-Elnasr M, Al Halaby A, Marawan H. Lactoferrin versus ferrous sulphate for the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy: a randomized clinical trial. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians 2016; 29: 1387–1390.

13     Rosa L, Cutone A, Lepanto MS, Scotti MJ, Conte MP, Paesano R, Valenti P. Physico-chemical properties influence the functions and efficacy of commercial bovine lactoferrins. Biometals : an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine 2018; 31: 301–312.

14     Kell DB, Heyden EL, Pretorius E. The Biology of Lactoferrin, an Iron-Binding Protein That Can Help Defend Against Viruses and Bacteria. Frontiers in immunology 2020; 11.