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Drosha – Funktion, Bedeutung & Erkrankungen

Drosha ist eine Ribonuklease, die eine zentrale Rolle bei der Biogenese von microRNAs spielt und so die Genregulation in menschlichen Zellen steuert.

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Wissenswertes über "Drosha"

Drosha ist eine Ribonuklease, die eine zentrale Rolle bei der Biogenese von microRNAs spielt und so die Genregulation in menschlichen Zellen steuert.

Was ist Drosha?

Drosha ist ein Enzym aus der Familie der Ribonukleasen III (RNase III), das im Zellkern von Eukaryoten vorkommt. Es ist ein essenzieller Bestandteil des sogenannten Mikroprozessor-Komplexes und spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von microRNAs (miRNAs) – kleinen, nicht-kodierenden RNA-Molekülen, die die Genexpression regulieren. Das menschliche Drosha-Gen trägt die offizielle Bezeichnung DROSHA und ist auf Chromosom 5 lokalisiert.

Wirkmechanismus

Die Biosynthese von microRNAs beginnt im Zellkern. Dort wird die primäre microRNA (pri-miRNA) zunächst aus der DNA transkribiert. Drosha erkennt zusammen mit seinem Kofaktor DGCR8 (auch DiGeorge-Syndrom-kritische Region Gen 8 genannt) spezifische Haarnadel-Strukturen in dieser pri-miRNA und schneidet diese präzise, um die sogenannte prä-miRNA (Vorläufer-microRNA) zu erzeugen.

Die prä-miRNA wird anschließend durch das Exportin-5-Protein in das Zytoplasma transportiert.
Dort wird sie vom Enzym Dicer weiterverarbeitet, das sie in die reife, doppelsträngige miRNA umwandelt.
Die reife miRNA wird in den RISC-Komplex (RNA-induced silencing complex) eingebaut und reguliert dort die Expression von Zielgenen, indem sie an komplementäre mRNA-Sequenzen bindet.

Drosha ist somit der erste und entscheidende Prozessierungsschritt in der kanonischen miRNA-Biogenese.

Biologische Bedeutung

Da microRNAs die Expression von hunderten bis tausenden von Genen gleichzeitig regulieren können, hat Drosha als Schlüsselenzym weitreichende biologische Bedeutung:

Zellproliferation und -differenzierung: Drosha steuert miRNAs, die das Zellwachstum und die Spezialisierung von Zellen kontrollieren.
Apoptose: Bestimmte durch Drosha generierte miRNAs regulieren den programmierten Zelltod.
Embryonalentwicklung: Drosha ist für eine normale Embryogenese unerlässlich.
Immunsystem: Es beeinflusst die Reifung und Funktion von Immunzellen.

Drosha und Erkrankungen

Fehlfunktionen oder Veränderungen im Drosha-Gen oder -Enzym werden mit einer Reihe von Erkrankungen in Verbindung gebracht:

Krebs

Veränderungen in der Drosha-Aktivität sind bei verschiedenen Krebsarten beschrieben worden. Eine veränderte Drosha-Expression führt zu einer gestörten miRNA-Biogenese, was unkontrolliertes Zellwachstum fördern kann. Mutationen im DROSHA-Gen wurden unter anderem bei Nephroblastomen (Wilms-Tumor), bestimmten Ovarialtumoren und anderen soliden Tumoren nachgewiesen.

Neurologische Erkrankungen

Da miRNAs im Nervensystem eine wichtige Regulationsfunktion ausüben, werden Drosha-Dysfunktionen auch mit der Pathogenese neurologischer Störungen in Verbindung gebracht, darunter bestimmte neurodegenerative Erkrankungen.

Virusinfektionen

Einige Viren, darunter HIV und bestimmte Herpesviren, interagieren mit dem Drosha-Mikroprozessor-Komplex, um die zelluläre miRNA-Maschinerie für ihre eigene Replikation zu nutzen oder zu umgehen.

Klinische und therapeutische Relevanz

Drosha gilt als vielversprechendes Ziel in der biomedizinischen Forschung. Ansätze, die auf eine gezielte Modulation von Drosha abzielen, könnten in Zukunft neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen, insbesondere in der Onkologie und der antiviralen Therapie. Daru¨ber hinaus wird Drosha als potentieller Biomarker für bestimmte Krebserkrankungen untersucht, da seine veränderte Expression in Tumorgeweben nachweisbar ist.

Quellen

Lee, Y. et al. (2003). The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing. Nature, 425(6956), 415–419.
Tsutsumi, A. et al. (2011). The endogenous microRNA machinery is important for pri-miRNA processing by Drosha and DGCR8. Nucleic Acids Research, 39(20), 9theid8
World Health Organization (WHO) – International Agency for Research on Cancer (IARC): Molecular pathology of DROSHA mutations in human tumours. IARC Reports.

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