Tetrahydrobiopterinmangel – Ursachen, Symptome & Therapie

Was ist Tetrahydrobiopterinmangel?

Tetrahydrobiopterinmangel (kurz: BH4-Mangel) ist eine seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung. Tetrahydrobiopterin (BH4) ist ein lebenswichtiger Cofaktor – also ein Hilfsmolekül – für mehrere Enzyme im menschlichen Körper. Fehlt BH4 oder liegt es in unzureichender Menge vor, kommt es zu schwerwiegenden Störungen im Aminosäure- und Neurotransmitterstoffwechsel. Die Erkrankung gehört zur Gruppe der Hyperphenylalaninaemien, da sie wie die klassische Phenylketonurie (PKU) zu erhöhten Phenylalaninspiegeln im Blut führt.

Ursachen

Tetrahydrobiopterinmangel wird durch genetische Defekte in den Enzymen verursacht, die an der Synthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. Je nach betroffenem Enzym unterscheidet man verschiedene Unterformen:

• GTP-Cyclohydrolase-I-Mangel (GTPCH-Mangel): Defekt in der BH4-Biosynthese; sowohl autosomal-rezessive als auch autosomal-dominante Formen bekannt.
• 6-Pyruvoyltetrahydropterin-Synthase-Mangel (PTPS-Mangel): Häufigste Form des BH4-Mangels; betrifft einen frühen Schritt der BH4-Synthese.
• Dihydropteridine-Reduktase-Mangel (DHPR-Mangel): Störung der BH4-Regeneration; geht häufig mit Folsäuremangel im Gehirn einher.
• Pterin-4a-Carbinolamin-Dehydratase-Mangel (PCD-Mangel): Meist milde Verlaufsform mit transienter Hyperphenylalaninaemie.
• Sepiapterinreduktase-Mangel (SR-Mangel): Sonderform, bei der der Blutphenylalaninspiegel meist normal bleibt, aber die Neurotransmitterproduktion gestört ist.

Allen Formen gemeinsam ist, dass BH4 als Cofaktor für die Enzyme Phenylalaninhydroxylase, Tyrosinhydroxylase und Tryptophanhydroxylase nicht ausreichend zur Verfügung steht. Dadurch werden sowohl der Abbau von Phenylalanin als auch die Synthese der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin beeinträchtigt.

Symptome

Das klinische Bild des Tetrahydrobiopterinmangels ist vielschichtig und hängt von der jeweiligen Unterform sowie dem Schweregrad des Enzymdefekts ab. Typische Symptome sind:

• Erhöhte Phenylalaninwerte im Blut (Hyperphenylalaninaemie)
• Entwicklungsverzögerung und geistige Beeinträchtigung (bei unbehandelten Fällen)
• Bewegungsstörungen, wie Zittern (Tremor) und Muskelsteifheit (Rigor)
• Epileptische Anfälle (Krampfanfälle)
• Schluckbeschwerden und verminderter Muskeltonus (Hypotonie)
• Störungen der Motorik und Koordination
• Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrische Symptome
• Schlafstörungen

Ohne frühzeitige Diagnose und Behandlung können schwere und irreversible neurologische Schäden auftreten.

Diagnose

Die Erstdiagnose erfolgt häufig im Rahmen des Neugeborenen-Screenings, bei dem erhöhte Phenylalaninwerte im Blut auffallen. Da jedoch nicht jede Hyperphenylalaninaemie auf einem BH4-Mangel beruht, sind weitere Untersuchungen notwendig:

• Pterin-Analyse im Urin: Bestimmung von Biopterin- und Neopterinwerten zur Differenzierung der Unterformen.
• DHPR-Aktivitätsmessung: Nachweis eines Dihydropteridine-Reduktase-Mangels aus Blut (Trockenblutkarte).
• Neurotransmitter-Analyse im Liquor (Gehirnflüssigkeit): Messung von Dopamin- und Serotonin-Metaboliten zur Beurteilung des Neurotransmitterstoffwechsels.
• Molekulargenetische Untersuchung: Nachweis der ursächlichen Genmutation zur Sicherung der Diagnose.
• BH4-Belastungstest: Gabe von BH4 und Messung des Phenylalaninspiegels zur Prüfung der BH4-Responsivität.

Behandlung

Die Therapie des Tetrahydrobiopterinmangels richtet sich nach der jeweiligen Unterform und umfasst in der Regel eine Kombination aus mehreren Maßnahmen:

BH4-Substitution

Bei BH4-responsiven Formen kann Sapropterin (synthetisches BH4, Handelsnamen z. B. Kuvan) eingesetzt werden. Es senkt den Phenylalaninblutsspiegel und verbessert die Enzymfunktion.

Neurotransmitter-Vorläufer

Da die Synthese von Dopamin und Serotonin gestört ist, werden Vorläufersubstanzen dieser Neurotransmitter verabreicht:

• L-DOPA (in Kombination mit Carbidopa): Vorläufer von Dopamin
• 5-Hydroxytryptophan (5-HTP): Vorläufer von Serotonin

Folinatsäure (Folinsäure)

Beim DHPR-Mangel kommt es häufig zu einem Mangel an Tetrahydrofolat im Gehirn, weshalb zusätzlich Folinsäure supplementiert wird.

Ernährungstherapie

Bei bestehender Hyperphenylalaninaemie kann ergänzend eine phenylalaninreduzierte Diät notwendig sein, wie sie auch bei der klassischen PKU eingesetzt wird.

Eine frühzeitige Diagnose und Therapieeinleitung sind entscheidend, um neurologische Folgeschäden zu verhindern oder zu minimieren. Betroffene werden in der Regel in spezialisierten Stoffwechselzentren betreut.

Quellen

1. Blau N, et al. - Disorders of phenylalanine and tetrahydrobiopterin metabolism. In: Blau N, Duran M, Gibson KM (Hrsg.): Laboratory Guide to the Methods in Biochemical Genetics. Springer, Berlin, 2008.
2. Opladen T, et al. - Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2020. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01379-8
3. National Institutes of Health (NIH) - Tetrahydrobiopterin deficiency. MedlinePlus Genetics. https://medlineplus.gov/genetics/condition/tetrahydrobiopterin-deficiency/