Uridinbiosynthese – Ablauf, Bedeutung & Klinik

Was ist die Uridinbiosynthese?

Die Uridinbiosynthese bezeichnet den biochemischen Prozess, durch den der menschliche Körper Uridin – ein Pyrimidin-Nukleosid – eigenständig herstellt. Uridin ist ein wesentlicher Baustein der Ribonukleinsäure (RNA) und wird darüber hinaus für zahlreiche Stoffwechselreaktionen benötigt, darunter die Synthese von Glykoproteinen und Glykolipiden. Die Biosynthese von Uridin erfolgt über den sogenannten De-novo-Syntheseweg, bei dem einfache Vorläufermoleküle schrittweise zu Uridinmonophosphat (UMP) umgebaut werden.

Biologische Bedeutung

Uridin ist nicht nur ein struktureller Bestandteil der RNA, sondern nimmt auch an der Regulation des Energiestoffwechsels und der Signalübertragung im Nervensystem teil. Im Gehirn kann Uridin zur Synthese von Phosphatidylcholin beitragen, einem wichtigen Bestandteil von Zellmembranen. Darüber hinaus ist Uridin an der Aktivierung von Zuckermolekülen beteiligt, die für den Aufbau von Polysacchariden und Glykoproteinen notwendig sind.

Ablauf der De-novo-Synthese

Der De-novo-Syntheseweg der Uridinbiosynthese umfasst sechs enzymatische Schritte und findet hauptsächlich im Zytoplasma der Zellen statt:

• Schritt 1 – Carbamoylphosphat-Synthese: Das Enzym Carbamoylphosphatsynthetase II (CPS II) katalysiert die Bildung von Carbamoylphosphat aus Glutamin, CO₂ und ATP im Zytosol.
• Schritt 2 – Carbamoylaspartat-Bildung: Aspartattranscarbamoylase (ATCase) überträgt die Carbamoylgruppe auf Aspartat, wodurch Carbamoylaspartat entsteht.
• Schritt 3 – Ringschluss zu Dihydroorotat: Dihydroorotase katalysiert den Ringschluss zu Dihydroorotat.
• Schritt 4 – Oxidation zu Orotat: Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) oxidiert Dihydroorotat zu Orotat. Dieses Enzym ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und der einzige mitochondriale Schritt im Prozess.
• Schritt 5 – Verknüpfung mit Ribose-5-Phosphat: UMP-Synthase (UMPS) katalysiert in zwei Teilreaktionen (Orotat-Phosphoribosyltransferase und OMP-Decarboxylase) die Verbindung von Orotat mit PRPP (Phosphoribosylpyrophosphat) und die anschließende Decarboxylierung zu Uridinmonophosphat (UMP).
• Schritt 6 – Phosphorylierung zu UDP und UTP: UMP wird durch Kinasen zunächst zu UDP und dann zu UTP phosphoryliert, dem aktiven Nukleotid für die RNA-Synthese.

Die ersten drei Schritte werden beim Menschen von einem einzigen multifunktionellen Enzym, dem sogenannten CAD-Protein (Carbamoylphosphatsynthetase – Aspartattranscarbamoylase – Dihydroorotase), katalysiert.

Regulation der Uridinbiosynthese

Die Uridinbiosynthese wird streng reguliert, um eine Überproduktion von Pyrimidin-Nukleotiden zu verhindern:

• Feedback-Hemmung: UTP hemmt als Endprodukt die Aktivität der Carbamoylphosphatsynthetase II (CPS II) und damit den ersten Schritt des Synthesewegs.
• Aktivierung durch PRPP: Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP) aktiviert die CPS II und fördert so die Synthese, wenn ausreichend Substrat vorhanden ist.
• Zellwachstum und Proliferation: In schnell wachsenden Zellen, wie Tumorzellen, ist die Aktivität der DHODH oft erhöht, was dieses Enzym zu einem interessanten Angriffspunkt für Therapien macht.

Klinische Relevanz und pharmakologische Bedeutung

Störungen der Uridinbiosynthese können schwere Erkrankungen verursachen. Ein bekanntes Beispiel ist die Orotataziduria (Orotsäure-Azidurie), eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, bei der durch einen Defekt im UMP-Synthase-Enzym Orotat nicht weiter abgebaut werden kann. Dies führt zu einer Ausscheidung von Orotsäure im Urin, megaloblastärer Anämie und Entwicklungsverzögerungen.

Pharmakologisch ist die Uridinbiosynthese von großer Bedeutung, da mehrere Medikamente gezielt in diesen Weg eingreifen:

• Leflunomid und Teriflunomid: Diese Wirkstoffe hemmen die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) und werden zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bzw. Multipler Sklerose eingesetzt. Durch die Hemmung der DHODH wird die Proliferation von aktivierten Lymphozyten gebremst.
• 5-Fluorouracil (5-FU): Dieses Zytostatikum greift in den Pyrimidinstoffwechsel ein und wird in der Krebstherapie eingesetzt.
• Uridinsubstitution: Bei Patienten, die mit DHODH-Inhibitoren behandelt werden, kann eine Uridin-Supplementierung dazu beitragen, Nebenwirkungen abzumildern, da periphere Gewebe Uridin über den Salvage-Weg nutzen können.

Salvage-Weg als Alternative

Neben dem De-novo-Syntheseweg kann der Körper Uridin auch über den sogenannten Salvage-Weg (Wiederverwertungsweg) gewinnen. Dabei werden bereits vorhandene Pyrimidin-Nukleosid- und Nukleotidmoleküle wiederverwertet und zu UMP phosphoryliert. Dieser Weg ist energieeffizienter und besonders in Geweben aktiv, die eine geringere De-novo-Synthesekapazität aufweisen, wie etwa Erythrozyten und Gehirnzellen.

Quellen

1. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 9th edition. W. H. Freeman and Company, 2019. Kapitel zur Nukleotid-Biosynthese.
2. Löffler G, Petrides PE, Heinrich PC (Hrsg.). Biochemie und Pathobiochemie. 9. Auflage. Springer Medizin Verlag, 2014.
3. Fairbanks LD, Bofill M, Ruckemann K, Simmonds HA. Importance of ribonucleotide availability to proliferating T-lymphocytes from healthy humans. Journal of Biological Chemistry. 1995;270(50):29682-29689. PubMed PMID: 8530355.