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AGAT – Arginin-Glycin-Amidinotransferase erklärt

AGAT (Arginin-Glycin-Amidinotransferase) ist ein Enzym, das eine Schlüsselrolle bei der Kreatinbiosynthese spielt. Ein AGAT-Mangel kann zu einem seltenen Stoffwechseldefekt führen.

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Wissenswertes über "AGAT"

AGAT (Arginin-Glycin-Amidinotransferase) ist ein Enzym, das eine Schlüsselrolle bei der Kreatinbiosynthese spielt. Ein AGAT-Mangel kann zu einem seltenen Stoffwechseldefekt führen.

Was ist AGAT?

AGAT steht für Arginin-Glycin-Amidinotransferase, ein Enzym, das hauptsächlich in der Niere und der Leber vorkommt. Es katalysiert den ersten Schritt der Kreatinbiosynthese im menschlichen Körper: die Übertragung einer Amidingruppe von Arginin auf Glycin, wobei Guanidinoacetat (auch Guanidinessigsaeure genannt) und Ornithin entstehen. Kreatin ist ein lebenswichtiges Molekül, das für die Energieversorgung von Muskeln und Gehirn unverzichtbar ist.

Biologische Funktion

AGAT spielt eine zentrale Rolle im Kreatinstoffwechsel. Die von AGAT produzierte Verbindung Guanidinoacetat wird anschließend in der Leber durch das Enzym Guanidinoacetat-Methyltransferase (GAMT) zu Kreatin umgewandelt. Kreatin wird dann über den Kreatintransporter (SLC6A8) in Muskeln und Gehirn transportiert, wo es als kurzfristiger Energiespeicher dient.

Katalysiert den ersten Schritt der Kreatinsynthese
Produziert Guanidinoacetat als Zwischenprodukt
Hauptsächlich aktiv in Niere und Bauchspeicheldrüse
Regulation durch Kreatin selbst (negative Rückkopplung)

AGAT-Mangel: Ursachen

Ein AGAT-Mangel (auch bekannt als Kreatinmangelsyndrom Typ 1 oder AGAT-Defizienz) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Sie wird durch Mutationen im GATM-Gen verursacht, das auf Chromosom 15 lokalisiert ist und für das AGAT-Enzym kodiert. Die Erkrankung führt zu einer verminderten oder fehlenden Kreatinsynthese im Körper.

Symptome des AGAT-Mangels

Da Kreatin für die Energieversorgung des Gehirns essenziell ist, äußert sich ein AGAT-Mangel vor allem durch neurologische Symptome:

Intellektuelle Beeinträchtigung (kognitive Entwicklungsverzögerung)
Sprachentwicklungsverzögerung
Muskelhypotonie (verminderter Muskeltonus)
Verhaltensauffälligkeiten (z. B. autistische Züge)
Epilepsie (Krampfanfälle bei einem Teil der Betroffenen)
Wachstumsverzögerung

Diagnose

Die Diagnose eines AGAT-Mangels erfolgt durch mehrere diagnostische Schritte:

Urinanalyse: Erniedrigte Guanidinoacetat-Spiegel im Urin (im Gegensatz zum GAMT-Mangel, bei dem Guanidinoacetat erhöht ist)
Blutuntersuchung: Erniedriger Kreatinspiegel im Plasma
Magnetresonanztomographie (MRT): Vermindertes Kreatinsignal im Gehirn, nachweisbar durch Magnetresonanzspektroskopie (MRS)
Genetische Diagnostik: Nachweis von Mutationen im GATM-Gen zur Bестätigung der Diagnose
Enzymaktivitätstest: Messung der AGAT-Aktivität in Fibroblasten oder anderen Geweben

Behandlung

Die Behandlung des AGAT-Mangels ist sehr vielversprechend, insbesondere wenn sie frühzeitig eingeleitet wird. Im Gegensatz zu vielen anderen Stoffwechselerkrankungen ist ein AGAT-Mangel gut behandelbar:

Kreatinsupplementierung: Die orale Gabe von Kreatin-Monohydrat kann den Kreatinmangel im Körper und im Gehirn ausgleichen. Bei frühzeitiger Behandlung (idealerweise im Säuglingsalter) können neurologische Symptome weitgehend verhindert werden.
Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach Körpergewicht und wird ärztlich individuell festgelegt.
Frühdiagnose: Ein Neugeborenenscreening auf Kreatindefizienzsyndrome wird in manchen Ländern diskutiert, da die frühzeitige Behandlung schwere Folgeschäden verhindern kann.

AGAT im Kontext anderer Kreatindefizienzsyndrome

Der AGAT-Mangel gehört zur Gruppe der Kreatindefizienzsyndrome (CDS), zu denen auch der GAMT-Mangel und der Kreatintransporter-Mangel (SLC6A8-Defizienz) zählen. Alle drei Störungen führen zu einem Kreatinmangel im Gehirn, unterscheiden sich jedoch in Ursache, Biomarkern und Behandlungsmöglichkeiten. Der AGAT-Mangel ist die seltenste der drei Formen.

Quellen

Schulze A. - Creatine deficiency syndromes. In: Saudubray JM et al. (Hrsg.): Inborn Metabolic Diseases. Springer, Berlin, 2016.
Item CB et al. - Arginine:glycine amidinotransferase deficiency: the third inborn error of creatine metabolism in humans. American Journal of Human Genetics, 2001; 69(5): 1127-1133.
Stockler-Ipsiroglu S et al. - Guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency and arginine:glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency: a systematic review of literature to understand the phenotypic spectrum. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2015; 10: 20.

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