Claudin 18.2 – Tumormarker und Therapieziel

Was ist Claudin 18.2?

Claudin 18.2 (auch: CLDN18.2) ist eine Isoform des Claudin-18-Proteins, das zur Familie der Tight-Junction-Proteine gehört. Tight Junctions sind spezialisierte Verbindungsstrukturen zwischen Epithelzellen, die unter anderem die Barrierefunktion von Geweben regulieren. Claudin 18.2 wird unter normalen physiologischen Bedingungen nahezu ausschließlich in den Magendrüsenzellen der Magenwände exprimiert und ist für gesundes Gewebe anderer Organe praktisch nicht nachweisbar. Bei verschiedenen Krebsarten – insbesondere beim Magenkrebs und beim Pankreaskarzinom – wird dieses Protein jedoch in großer Menge auf der Zelloberfläche der Tumorzellen exprimiert, was es zu einem bedeutsamen Biomarker und therapeutischen Zielstruktur (Target) macht.

Biologische Funktion

Claudin 18.2 ist ein Transmembranprotein, das in die Zellmembran eingebettet ist und dort an der Bildung von Tight Junctions beteiligt ist. Diese Verbindungen kontrollieren den parazellulären Transport, also den Stofftransport zwischen benachbarten Zellen, und tragen zur Aufrechterhaltung der Gewebsintegrität bei. In gesundem Magengewebe ist Claudin 18.2 in der Tiefe der Magendrüsen lokalisiert und dort für andere Moleküle (z.B. Antikörper) schwer zugänglich. Bei maligner Transformation der Zellen verändert sich die Zellpolarität, wodurch Claudin 18.2 an der luminalen und lateralen Zelloberfläche exponiert wird und für therapeutische Agenzien gut erreichbar ist.

Klinische Bedeutung als Tumormarker

Claudin 18.2 hat in der Onkologie eine wachsende Bedeutung als tumorassoziiertes Antigen erlangt. Es wird bei folgenden Krebsarten überexprimiert:

• Magenkarzinom und gastroösophagealer Übergangskrebs (GEJ-Karzinom): In bis zu 40–50 % der Fälle stark positiv.
• Pankreaskarzinom: In einem relevanten Anteil der Fälle nachweisbar.
• Weitere Karzinome: Vereinzelt auch bei Lungen-, Ovarial- und Kolonkarzinomen.

Die Bestimmung des Claudin-18.2-Status erfolgt über eine immunhistochemische (IHC) Färbung von Tumorgewebe, das im Rahmen einer Biopsie oder Operation gewonnen wurde. Die Ergebnisse entscheiden darüber, ob Patienten für eine Claudin-18.2-gerichtete Therapie in Frage kommen.

Therapeutische Zielstruktur

Aufgrund seiner selektiven Expression auf Tumorzellen und seiner Zugänglichkeit an der Zelloberfläche ist Claudin 18.2 ein attraktives Target für verschiedene onkologische Therapiekonzepte:

Monoklonale Antikörper

Zolbetuximab (ehemals IMAB362) ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an Claudin 18.2 auf Tumorzellen bindet. Er wurde in klinischen Studien (SPOTLIGHT, GLOW) bei Patienten mit fortgeschrittenem, Claudin-18.2-positivem Magenkarzinom in Kombination mit Chemotherapie untersucht und zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Zolbetuximab erhält in verschiedenen Regionen eine Zulassung für diese Indikation.

Bispezifische Antikörper

Bispezifische Antikörper können gleichzeitig Claudin 18.2 auf Tumorzellen und aktivierende Strukturen auf T-Zellen (z.B. CD3) binden, um eine gezielte Immunantwort gegen den Tumor auszulösen.

CAR-T-Zell-Therapien

Chimeric Antigen Receptor T-Zellen (CAR-T-Zellen), die gegen Claudin 18.2 gerichtet sind, befinden sich in klinischer Entwicklung und zeigen in frühen Studien vielversprechende Ergebnisse bei Magenkrebs.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)

Sogenannte Antibody-Drug Conjugates (ADCs), bei denen ein Claudin-18.2-spezifischer Antikörper mit einem zytotoxischen Wirkstoff verknüpft ist, werden ebenfalls klinisch getestet und können den Wirkstoff gezielt in Tumorzellen einschleusen.

Diagnose und Testverfahren

Die Testung auf Claudin-18.2-Positivität ist eine Voraussetzung für den Einsatz zielgerichteter Therapien. Der Test umfasst:

• Entnahme von Tumorgewebe (Biopsie oder Resektion)
• Aufbereitung und immunhistochemische Färbung (IHC) mit einem validierten Claudin-18.2-Antikörper
• Auswertung durch einen Pathologen: Als positiv gilt ein Tumor, wenn mindestens 75 % der Tumorzellen eine moderate bis starke Membranfärbung aufweisen (abhängig von den Kriterien des jeweiligen Therapieprotokolls)

Bedeutung für die Präzisionsonkologie

Claudin 18.2 ist ein herausragendes Beispiel für die moderne Präzisionsonkologie: Durch die gezielte Charakterisierung des Tumors auf molekularer Ebene können Therapien individuell auf den Patienten zugeschnitten werden. Für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, bei dem andere zielgerichtete Therapien (z.B. HER2-gerichtete Therapien) nicht anwendbar sind, eröffnet Claudin 18.2 einen neuen Behandlungsweg. Die laufende Forschung zu CLDN18.2 könnte in Zukunft auch für weitere Tumorentitäten relevant werden.

Quellen

1. Sahin, U. et al. (2008): Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clinical Cancer Research, 14(23), 7624–7634.
2. Shah, M. A. et al. (2023): Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, 401(10389), 1655–1668.
3. European Medicines Agency (EMA) / National Cancer Institute (NCI): Informationen zu Claudin 18.2 als therapeutisches Ziel in der Onkologie. Verfügbar unter: https://www.cancer.gov