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CLDN18.2 - Claudin-18.2 als Krebsziel

CLDN18.2 (Claudin-18.2) ist ein Zelloberflächenprotein, das bei bestimmten Krebsarten überexprimiert wird und als wichtiges therapeutisches Zielmolekül in der Onkologie gilt.

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Wissenswertes über "CLDN18.2"

CLDN18.2 (Claudin-18.2) ist ein Zelloberflächenprotein, das bei bestimmten Krebsarten überexprimiert wird und als wichtiges therapeutisches Zielmolekül in der Onkologie gilt.

Was ist CLDN18.2?

CLDN18.2 (Claudin-18 Isoform 2, auch Claudin-18.2 genannt) ist eine spezifische Isoform des Transmembranproteins Claudin-18. Es gehört zur Familie der Claudin-Proteine, die eine zentrale Rolle bei der Bildung sogenannter Tight Junctions – enger Zellverbindungen – spielen. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird CLDN18.2 hauptsächlich in den Belegzellen der Magenschleimhaut exprimiert und ist für gesundes Gewebe weitgehend unzugänglich für Antikörper, da die Bindungsstellen durch intakte Zellverbindungen verborgen sind.

Bei verschiedenen Krebserkrankungen wird CLDN18.2 jedoch in großen Mengen auf der Tumorzelloberfläche exprimiert (überexprimiert) und ist dort gut zugänglich. Dies macht es zu einem attraktiven Biomarker und therapeutischen Zielmolekül (Target) in der Krebstherapie.

Bedeutung in der Onkologie

CLDN18.2 wird in einer Reihe von Tumoren überexprimiert, darunter:

Magenkarzinom und gastroösophageales Adenokarzinom (häufigste und am besten untersuchte Entität)
Pankreaskarzinom
Adenokarzinome der Lunge
Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom)
Ösophaguskarzinom

Da CLDN18.2 in normalem Gewebe – mit Ausnahme der Magenschleimhaut – kaum vorhanden ist, bietet es ein sehr spezifisches Angriffsziel für Tumortherapien mit einem günstigen Sicherheitsprofil.

Wirkmechanismus und therapeutische Ansätze

Verschiedene Therapieklassen nutzen CLDN18.2 als Zielstruktur:

Monoklonale Antikörper

Zolbetuximab ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch an CLDN18.2 bindet und über zwei Mechanismen wirkt: antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Er wurde in klinischen Phase-III-Studien (SPOTLIGHT und GLOW) in Kombination mit Chemotherapie bei Magenkrebs untersucht und erhielt 2024 in den USA und der EU die Zulassung für bestimmte CLDN18.2-positive Magentumoren.

Bispezifische Antikörper

Bispezifische Antikörper können gleichzeitig CLDN18.2 auf Tumorzellen und aktivierende Rezeptoren auf Immunzellen (z. B. CD3 auf T-Zellen) binden, um eine gezielte Immunantwort gegen den Tumor auszulösen.

CAR-T-Zell-Therapie

Chimere Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen), die gegen CLDN18.2 gerichtet sind, befinden sich in klinischer Entwicklung. Erste Studienergebnisse zeigen vielversprechende Ansprechraten bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)

ADCs kombinieren einen CLDN18.2-spezifischen Antikörper mit einem zytotoxischen Wirkstoff (Zytostatikum), der direkt in die Tumorzelle transportiert wird. Mehrere ADCs gegen CLDN18.2 befinden sich in klinischen Studien.

Diagnostik und Biomarker-Testung

Vor einer CLDN18.2-gezielten Therapie ist eine Biomarker-Testung des Tumorgewebes erforderlich, um die Expression von CLDN18.2 nachzuweisen. Dies erfolgt in der Regel mittels:

Immunhistochemie (IHC): Nachweis des Proteins im Tumorgewebe anhand einer Färbung mit spezifischen Antikörpern.
Als positiv gilt ein Tumor in der Regel, wenn ≥75 % der Tumorzellen eine mäßige bis starke membranöse Färbung aufweisen (SPOTLIGHT- und GLOW-Studienkriterien).

Die Testung ist essenziell, da nur Patienten mit nachgewiesener CLDN18.2-Expression von einer gezielten Therapie profitieren.

Klinische Relevanz und Ausblick

CLDN18.2 hat sich als eines der wichtigsten neuen therapeutischen Ziele in der Behandlung von Magen- und Pankreastumoren etabliert. Mit der Zulassung von Zolbetuximab ist CLDN18.2 das erste "Tight Junction"-Protein, das erfolgreich als onkologisches Therapieziel genutzt wird. Zahlreiche weitere klinische Studien mit verschiedenen CLDN18.2-gerichteten Substanzen sind aktiv, was auf eine wachsende Bedeutung dieses Biomarkers in der Präzisionsonkologie hinweist.

Quellen

Shitara K et al. - Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet, 2023.
Shah MA et al. - Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nature Medicine, 2023.
Sahin U et al. - Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clinical Cancer Research, 2008.

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