Crigler-Najjar-Syndrom: Ursachen, Symptome & Behandlung

Was ist das Crigler-Najjar-Syndrom?

Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine sehr seltene, genetisch bedingte Erkrankung des Bilirubinstoffwechsels. Bilirubin ist ein Abbauprodukt des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin und wird normalerweise in der Leber durch das Enzym UDP-Glucuronyltransferase (UGT1A1) in eine wasserlösliche Form umgewandelt und anschließend über die Galle ausgeschieden. Beim Crigler-Najjar-Syndrom ist dieses Enzym stark vermindert oder vollständig funktionslos, sodass sich unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin im Blut und im Gewebe ansammelt. Die Erkrankung wurde erstmals 1952 von den Ärzten John Crigler und Victor Najjar beschrieben.

Typen und Ursachen

Das Crigler-Najjar-Syndrom wird in zwei Typen unterteilt, die sich in Schweregrad und Prognose deutlich unterscheiden:

Typ 1 (schwere Form)

Beim Typ 1 ist die UGT1A1-Enzymaktivität vollständig aufgehoben. Es handelt sich um die lebensbedrohliche Form der Erkrankung. Betroffene haben extrem hohe Bilirubinspiegel im Blut (oft über 340 µmol/l) und sind ohne Behandlung durch einen Kernikterus (Bilirubin-bedingte Hirnschädigung) gefährdet. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt, das heißt, beide Elternteile müssen ein defektes Gen weitergeben, damit das Kind erkrankt.

Typ 2 (Arias-Syndrom, mildere Form)

Beim Typ 2 (auch Arias-Syndrom genannt) ist die Enzymaktivität stark reduziert, aber nicht vollständig aufgehoben. Die Bilirubinspiegel sind zwar erhöht, jedoch in der Regel niedriger als beim Typ 1. Das Risiko eines Kernikterus ist geringer. Viele Betroffene sprechen gut auf eine Behandlung mit dem Medikament Phenobarbital an, das die verbleibende Enzymaktivität steigern kann.

Symptome

Die wichtigsten Symptome des Crigler-Najjar-Syndroms sind:

• Gelbsucht (Ikterus): Gelbfärbung der Haut und der Augen, die bereits kurz nach der Geburt auftritt und lebenslang anhält.
• Kernikterus: Bei sehr hohen Bilirubinwerten (insbesondere bei Typ 1) kann Bilirubin die Blut-Hirn-Schranke überwinden und das Gehirn schädigen. Dies äußert sich in neurologischen Symptomen wie Muskelschwäche, Bewegungsstörungen, Hörverlust und in schweren Fällen in geistiger Behinderung oder Tod.
• Müdigkeit und allgemeines Unwohlsein können auftreten, sind aber weniger spezifisch.

Diagnose

Die Diagnose des Crigler-Najjar-Syndroms erfolgt durch mehrere Untersuchungen:

• Blutuntersuchung: Messung erhöhter Bilirubinwerte (insbesondere indirektes, unkonjugiertes Bilirubin).
• Leberbiopsie oder Enzymaktivitätstest: Nachweis der fehlenden oder stark verminderten UGT1A1-Aktivität.
• Genetische Analyse: Identifikation von Mutationen im UGT1A1-Gen auf Chromosom 2.
• Ausschlussdiagnose: Abgrenzung von anderen Ursachen für Neugeborenen-Ikterus, wie hämolytische Anämien oder Morbus Meulengracht (Gilbert-Syndrom), bei dem nur milde Bilirubinerhöhungen auftreten.

Behandlung

Die Behandlung richtet sich nach dem Typ der Erkrankung:

Phototherapie

Die wichtigste Behandlung beim Typ 1 ist die intensive Phototherapie (Lichttherapie). Die Betroffenen müssen täglich 10 bis 16 Stunden unter speziellen Blaulichtlampen verbringen, die Bilirubin in der Haut in eine ausscheidungsfähige Form umwandeln. Diese Therapie muss lebenslang durchgeführt werden und ist sehr belastend für die Patienten und deren Familien.

Phenobarbital (Typ 2)

Beim Typ 2 kann das Medikament Phenobarbital die Restaktivität des Enzyms steigern und die Bilirubinwerte senken. Viele Typ-2-Patienten können damit gut eingestellt werden.

Lebertransplantation

Die einzige kurative (heilende) Behandlungsmethode für Typ 1 ist die Lebertransplantation, da die Erkrankung auf einem Defekt in den Leberzellen beruht. Nach einer erfolgreichen Transplantation normalisieren sich die Bilirubinspiegel dauerhaft. Der Eingriff ist jedoch mit den üblichen Risiken einer Organtransplantation verbunden und erfordert eine lebenslange Immunsuppression.

Neue Therapieansätze

In der Forschung werden vielversprechende neue Ansätze untersucht, darunter die Gentherapie, bei der ein funktionsfähiges UGT1A1-Gen in die Leberzellen eingebracht werden soll, sowie die hepatozelluläre Zelltransplantation. Diese Therapien befinden sich noch in klinischen Studien.

Prognose

Die Prognose hängt stark vom Typ ab. Ohne Behandlung ist Typ 1 in den ersten Lebensjahren durch Kernikterus lebensbedrohlich. Mit konsequenter Phototherapie können viele Betroffene das Erwachsenenalter erreichen, jedoch nimmt die Wirksamkeit der Lichttherapie mit zunehmendem Alter und steigender Hautdicke ab. Eine Lebertransplantation bietet die beste Langzeitprognose für Typ-1-Patienten. Typ 2 hat eine deutlich bessere Prognose und ist in den meisten Fällen gut behandelbar.

Quellen

1. Crigler JF, Najjar VA. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus. Pediatrics. 1952;10(2):169-180.
2. Strauss KA, et al. Crigler-Najjar syndrome type 1: Pathophysiology, natural history, and therapeutic frontier. Hepatology. 2020;71(6):1923-1939. PubMed PMID: 31840268.
3. Orphanet: Crigler-Najjar-Syndrom. https://www.orpha.net (abgerufen 2024).