De-novo-Lipogenese: Fettsäuresynthese im Körper

Was ist die De-novo-Lipogenese?

Die De-novo-Lipogenese (kurz: DNL) bezeichnet die biochemische Neusynthese von Fettsäuren aus nicht-fetthaltigen Vorstufen – vor allem aus Kohlenhydraten, aber auch aus Aminosäuren und anderen Substraten. Der Begriff stammt aus dem Lateinischen und bedeutet wörtlich „von neu“ (de novo) und „Fettbildung“ (Lipogenese). Es handelt sich um einen natürlichen Stoffwechselweg, der in nahezu allen Säugetieren vorkommt und hauptsächlich in der Leber sowie im Fettgewebe abläuft.

Biologischer Hintergrund und Vorkommen

Beim Menschen findet die De-novo-Lipogenese primär in den Leberzellen (Hepatozyten) statt. In geringerem Maße ist sie auch im Fettgewebe (Adipozyten) und in der Brustdrüse (während der Laktation) aktiv. Unter normalen ernährungsphysiologischen Bedingungen ist die De-novo-Lipogenese beim Menschen vergleichsweise gering, solange die Energiezufuhr ausgewogen ist. Sie wird jedoch deutlich gesteigert, wenn die Kohlenhydrat- oder Gesamtenergiezufuhr dauerhaft die Energieausgaben übersteigt.

Mechanismus der De-novo-Lipogenese

Der Prozess läuft in mehreren biochemischen Schritten ab:

• Glykolyse: Glucose wird zu Pyruvat abgebaut.
• Acetyl-CoA-Bildung: Pyruvat wird in den Mitochondrien zu Acetyl-CoA umgewandelt.
• Citrattransport: Acetyl-CoA wird über den Zitronensäurezyklus in Citrat umgewandelt und aus den Mitochondrien in das Zytoplasma transportiert.
• Malonyl-CoA-Synthese: Das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) katalysiert die Umwandlung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA – der erste und geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Fettsäuresynthese.
• Fettsäuresynthese: Der Fettsäuresynthase-Komplex (FAS/FASN) verlängert die Kohlenstoffkette schrittweise, bis Palmitatsäure (C16:0) gebildet wird – die primäre Endstruktur der De-novo-Lipogenese.
• Weiterverarbeitung: Palmitat kann anschließend zu längerkettigen oder ungesättigten Fettsäuren desaturiert und elongiert werden.

Regulation der De-novo-Lipogenese

Die De-novo-Lipogenese wird durch verschiedene hormonelle und nährstoffabhängige Signalwege reguliert:

• Insulin: Fördert die DNL durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding protein 1c), der die Expression von Genen der Fettsäuresynthese steigert.
• Glucose und Fruktose: Hohe Konzentrationen dieser Zucker stimulieren die DNL direkt, wobei Fruktose als besonders potenter Aktivator gilt, da sie den Acetyl-CoA-Pool rasch auffüllt.
• AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase): Hemmt die DNL bei niedrigem Energiestatus, indem es die Acetyl-CoA-Carboxylase inaktiviert.
• Glucagon und Katecholamine: Hemmen die DNL über die Aktivierung der AMPK und Hemmung von SREBP-1c.

De-novo-Lipogenese und Ernährung

Die Art und Menge der aufgenommenen Nährstoffe beeinflusst die Aktivität der De-novo-Lipogenese erheblich:

• Kohlenhydratreiche Ernährung: Eine dauerhaft hohe Kohlenhydratzufuhr, insbesondere von einfachen Zuckern wie Saccharose und Fruktose, aktiviert die DNL stark.
• Kaloriensüberschuss: Jeder über den Bedarf hinausgehende Energiekonsum – unabhängig von der Nährstoffquelle – fördert die Fettsäureneubildung.
• Fettreiche, kohlenhydratarme Ernährung (z. B. ketogene Diät): Reduziert die DNL deutlich, da weniger Acetyl-CoA für die Lipogenese bereitgestellt wird.

Klinische Bedeutung

Eine chronisch erhöhte De-novo-Lipogenese ist mit verschiedenen Stoffwechselerkrankungen assoziiert:

• Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD/MASLD): Bei übergewichtigen Personen mit Insulinresistenz ist die hepatische DNL stark erhöht und trägt wesentlich zur Leberverfettung bei.
• Metabolisches Syndrom: Erhöhte DNL-Aktivität korreliert mit Hypertriglyzeridämie, viszeraler Adipositas und Insulinresistenz.
• Typ-2-Diabetes mellitus: Gesteigerter Fetttransport aus der Leber erhöht die Konzentration von VLDL-Triglyzeriden im Blut und verschlechtert die Insulinsensitivität.
• Adipositas: Langfristige Energiebilanzüberschüsse steigern die DNL und fördern die Fettmassenzunahme.

Therapeutische Ansätze

Aufgrund der klinischen Relevanz der De-novo-Lipogenese werden verschiedene Ansätze erforscht, um sie gezielt zu beeinflussen:

• Ernährungsinterventionen: Reduktion von Fruktose, Saccharose und Gesamtkalorien zur Senkung der hepatischen DNL.
• Pharmakologische Inhibitoren: Wirkstoffe wie ACC-Inhibitoren (z. B. Firsocostat) werden in klinischen Studien für NAFLD erprobt.
• FASN-Inhibitoren: Hemmer der Fettsäuresynthase werden sowohl in der Stoffwechselmedizin als auch in der Onkologie untersucht, da viele Tumorzellen eine erhöhte DNL aufweisen.
• Bewegung und körperliche Aktivität: Aktiviert AMPK und hemmt dadurch die DNL.

De-novo-Lipogenese in der Onkologie

Ein interessanter Forschungsbereich ist die Rolle der De-novo-Lipogenese in Krebszellen. Viele Tumorzellen zeigen eine stark erhöhte Expression von FASN und anderen Enzymen der Lipogenese. Dies wird als Anpassung an den hohen Energiebedarf von Krebszellen interpretiert („Warburg-Effekt“ – Nutzung von Glucose für Biosynthese statt Energiegewinnung). FASN-Inhibitoren werden daher als mögliche Antikrebsmittel erforscht.

Quellen

1. Strable, M. S. & Ntambi, J. M. (2010): Genetic control of de novo lipogenesis: Role in diet-induced obesity. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 45(3), 199–214. DOI: 10.3109/10409231003667500
2. Loomba, R. et al. (2021): De novo lipogenesis as a key driver of nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology, 76(3), 700–710. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.005
3. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. (2011): Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144(5), 646–674. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013