Gallensäurentransporter – Funktion und Bedeutung

Was sind Gallensäurentransporter?

Gallensäurentransporter sind membranständige Transportproteine, die den gerichteten Transport von Gallensäuren (auch Gallensalze genannt) durch Zellmembranen ermöglichen. Sie kommen vor allem in der Leber, im Dünndarm und in der Niere vor und spielen eine zentrale Rolle im sogenannten enterohepatischen Kreislauf – dem Kreislauf, durch den Gallensäuren nach ihrer Ausschüttung in den Darm wieder resorbiert und zur Leber zurücktransportiert werden.

Gallensäuren sind biologisch aktive Moleküle, die in der Leber aus Cholesterin gebildet werden. Sie werden in die Gallenblase abgegeben, von dort in den Dünndarm sezerniert und sind dort unerlässlich für die Emulgierung und Aufnahme von Fetten sowie fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K).

Wichtige Gallensäurentransporter im Überblick

Es gibt verschiedene Klassen von Gallensäurentransportern, die jeweils spezifische Funktionen in unterschiedlichen Organen erfüllen:

Transportproteine in der Leber

• NTCP (Natrium-Taurocholat-Cotransporting Polypeptide, SLC10A1): Vermittelt die Aufnahme konjugierter Gallensäuren aus dem Blut in die Leberzellen (Hepatozyten). Er ist natriumabhängig und gilt als der wichtigste Aufnahmetransporter in der Leber.
• OATP1B1 und OATP1B3 (Organic Anion Transporting Polypeptides): Natriumunabhängige Transporter, die ebenfalls Gallensäuren sowie andere organische Anionen in Hepatozyten aufnehmen.
• BSEP (Bile Salt Export Pump, ABCB11): Pumpt Gallensäuren aktiv aus den Hepatozyten in die Gallenkanälchen. Mutationen in diesem Gen können zu schwerwiegenden Lebererkrankungen führen.
• MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2, ABCC2): Transportiert konjugierte Gallensäuren und andere organische Anionen in die Galle.

Transportproteine im Dünndarm

• ASBT (Apical Sodium-dependent Bile Acid Transporter, SLC10A2): Verantwortlich für die aktive Resorption konjugierter Gallensäuren im terminalen Ileum (letzter Abschnitt des Dünndarms). Er ist der entscheidende Transporter für den enterohepatischen Kreislauf.
• OSTalpha/OSTbeta (Organic Solute Transporter): Befinden sich auf der basolateralen Seite der Enterozyten und transportieren Gallensäuren aus den Darmzellen ins Pfortaderblut, von wo sie zur Leber gelangen.

Transportproteine in der Niere

• ASBT (SLC10A2): Kommt auch in der Niere vor und verhindert den Verlust von Gallensäuren über den Urin durch Rückresorption.

Der enterohepatische Kreislauf

Der enterohepatische Kreislauf beschreibt den Weg der Gallensäuren vom Darm zurück zur Leber. Pro Tag werden etwa 95 % der ausgeschütteten Gallensäuren im terminalen Ileum resorbiert und über die Pfortader zur Leber zurücktransportiert. Dort werden sie von den Hepatozyten erneut aufgenommen, wieder in die Galle abgegeben und stehen somit erneut für die Verdauung zur Verfügung. Nur ein kleiner Anteil der Gallensäuren geht täglich verloren und muss durch Neusynthese aus Cholesterin ersetzt werden.

Gallensäurentransporter sind die molekularen Schlüsselelemente, die diesen Kreislauf aufrechterhalten. Eine Störung eines dieser Transporter führt zu einer Akkumulation von Gallensäuren in den betroffenen Zellen oder Geweben, was erhebliche Schäden verursachen kann.

Klinische Bedeutung – Erkrankungen durch Transporter-Defekte

Genetische Mutationen oder erworbene Funktionsstörungen der Gallensäurentransporter können verschiedene Erkrankungen verursachen:

• Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC): Eine seltene Erberkrankung, bei der durch Defekte in Transportproteinen wie BSEP (PFIC Typ 2) oder MDR3 (PFIC Typ 3) Gallensäuren in der Leber akkumulieren und zu schwerem Leberschaden führen.
• Intrahepatische Schwangerschaftscholestase: Eine schwangerschaftsbedingte Leberfunktionsstörung, die mit einer beeinträchtigten Gallensäureausscheidung zusammenhängt.
• Gallensäure-Malabsorption (BAM): Bei einer Fehlfunktion des ASBT im Ileum werden Gallensäuren nicht ausreichend resorbiert. Dies führt zu gallesäureinduziertem Durchfall, da überschüssige Gallensäuren den Dickdarm irritieren.
• Primär biliäre Cholangitis (PBC) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Erkrankungen der Gallengänge, bei denen auch die Funktion von Transportproteinen sekundär beeinträchtigt sein kann.
• Arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI): Viele Medikamente hemmen Gallensäurentransporter, insbesondere BSEP, was zu medikamentöser Cholestase führen kann.

Therapeutische Relevanz

Das Wissen um Gallensäurentransporter hat direkte therapeutische Anwendungen:

• ASBT-Inhibitoren: Hemmer des ASBT-Transporters (z. B. Odevixibat, Maralixibat) werden zur Behandlung von PFIC und anderen cholestatischen Erkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung der Gallensäureresorption im Darm wird der enterohepatische Kreislauf unterbrochen, was die Gallensäurebelastung der Leber reduziert.
• Gallensäure-Sequestrantien: Cholestyramin und andere Ionenaustauscherharze binden Gallensäuren im Darm und verhindern deren Resorption. Sie werden zur Behandlung von erhöhten Cholesterinwerten und gallesäureinduziertem Durchfall eingesetzt.
• NTCP als Eintrittspforte für Hepatitis B und D: Der Leberaufnahmetransporter NTCP wurde als zellulärer Rezeptor für das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-D-Virus (HDV) identifiziert. Dies hat neue Ansätze in der antiviralen Therapie eröffnet, z. B. mit dem Wirkstoff Bulevirtide, der NTCP blockiert.

Quellen

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3. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on genetic metabolic liver diseases. Journal of Hepatology. 2022;77(4):1031-1079.