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Hämsynthese: Ablauf, Regulation und Störungen

Die Hämsynthese ist der biochemische Prozess, bei dem der Körper Häm produziert – ein lebenswichtiger Bestandteil des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin.

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Wissenswertes über "Hämsynthese"

Die Hämsynthese ist der biochemische Prozess, bei dem der Körper Häm produziert – ein lebenswichtiger Bestandteil des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin.

Was ist die Hämsynthese?

Die Hämsynthese bezeichnet den biochemischen Stoffwechselweg, über den der menschliche Körper Häm herstellt. Häm ist eine eisenhaltige, ringförmige Verbindung (ein sogenanntes Porphyrin), die als prosthetische Gruppe in wichtigen Proteinen vorkommt – allen voran im Hämoglobin der roten Blutkörperchen, das den Sauerstofftransport im Blut ermöglicht. Häm ist außerdem Bestandteil von Myoglobin (Sauerstoffspeicher in der Muskulatur) sowie verschiedener Cytochrome und Enzyme, die für die Zellatmung unentbehrlich sind.

Die Hämsynthese findet hauptsächlich in den Erythroblasten (Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen) im Knochenmark und in den Leberzellen (Hepatozyten) statt. Sie ist ein streng regulierter, mehrstufiger Prozess, an dem acht verschiedene Enzyme beteiligt sind.

Ablauf der Hämsynthese

Die Hämsynthese beginnt in den Mitochondrien und wird teilweise im Zytoplasma fortgesetzt, bevor sie wieder in den Mitochondrien endet. Die wichtigsten Schritte sind:

Schritt 1 (Mitochondrium): Aus Succinyl-CoA (einem Zwischenprodukt des Citratzyklus) und der Aminosäure Glycin entsteht durch das Enzym ALA-Synthase die Verbindung delta-Aminolävulinsäure (ALA). Dieser Schritt ist der geschwindigkeitsbestimmende, also langsamste und damit regulierende Schritt der gesamten Biosynthese. Als Cofaktor wird Pyridoxalphosphat (Vitamin B6) benötigt.
Schritt 2 (Zytoplasma): ALA wird durch die ALA-Dehydratase zu Porphobilinogen (PBG) kondensiert. Dieses Enzym ist sehr empfindlich gegenüber Bleivergiftungen.
Schritte 3–5 (Zytoplasma): Vier PBG-Moleküle werden zu einem Porphyrin-Ring zusammengefügt. Über mehrere Zwischenstufen (Hydroxymethylbilan, Uroporphyrinogen III, Koproporphyrinogen III) entsteht schrittweise eine zunehmend komplexere Ringstruktur.
Schritte 6–7 (Mitochondrium): Koproporphyrinogen III wird zu Protoporphyrinogen IX und schließlich zu Protoporphyrin IX oxidiert.
Schritt 8 (Mitochondrium): Das Enzym Ferrochelatase fügt ein zweiwertiges Eisenion (Fe²⁺) in den Porphyrin-Ring ein, wodurch das fertige Häm entsteht. Auch dieses Enzym wird durch Blei gehemmt.

Regulation der Hämsynthese

Die Hämsynthese wird primär über das erste Enzym, die ALA-Synthase, reguliert. Häm selbst hemmt dieses Enzym im Sinne einer negativen Rückkopplung (Feedback-Hemmung): Wenn genügend Häm vorhanden ist, wird die Produktion gedrosselt. In der Leber spielt außerdem Hemin (oxidiertes Häm) eine regulatorische Rolle.

Wichtige Einflussfaktoren auf die Hämsynthese sind:

Eisenverfügbarkeit: Eisenmangel limitiert den letzten Syntheseschritt und führt zu eisenmangelinduzierter Anämie.
Vitamin B6-Versorgung: Ein Mangel an Pyridoxalphosphat beeinträchtigt die ALA-Synthase-Reaktion.
Toxine: Blei hemmt gleich zwei Enzyme (ALA-Dehydratase und Ferrochelatase) und stört dadurch die Hämsynthese erheblich.
Genetische Enzymdefekte: Sie sind die Ursache der sogenannten Porphyrien.

Störungen der Hämsynthese: Porphyrien

Genetisch bedingte Defekte einzelner Enzyme der Hämsynthese führen zur Gruppe der Erkrankungen, die als Porphyrien bezeichnet werden. Je nach betroffenem Enzym stauen sich unterschiedliche Zwischenprodukte (Porphyrine oder deren Vorläufer) im Körper an, was zu charakteristischen Symptomen führt:

Akute Porphyrien (z. B. akute intermittierende Porphyrie, AIP): Schubweise auftretende Bauchschmerzen, neurologische Beschwerden, psychiatrische Symptome. Ausgelöst werden Schübe häufig durch Medikamente, Fasten oder Stress.
Kutane Porphyrien (z. B. Porphyria cutanea tarda, PCT): Lichtempfindliche Hautveränderungen, Blasenbildung bei Sonneneinstrahlung.

Die Diagnose von Porphyrien erfolgt durch den Nachweis erhöhter Porphyrine oder deren Vorläufer im Urin, Stuhl oder Blut sowie durch genetische Tests.

Klinische Bedeutung

Ein gestörter Ablauf der Hämsynthese hat weitreichende medizinische Konsequenzen. Neben den Porphyrien zählen dazu:

Anämien: Störungen der Hämsynthese – vor allem durch Eisenmangel oder Vitamin-B6-Mangel – können zu einer verminderten Hämoglobinproduktion und damit zu Blutarmut führen.
Bleivergiftung (Saturnismus): Chronische Bleiexposition hemmt mehrere Enzyme der Hämsynthese, was zu einer mikrozytären, hypochromen Anämie und zu erhöhten ALA-Spiegeln im Urin führt.
Sideroblastische Anämie: Eisenbeladene Mitochondrien in Erythroblasten entstehen, wenn Eisen in die Mitochondrien aufgenommen, aber nicht in Häm eingebaut werden kann – etwa bei Vitamin-B6-Mangel oder durch bestimmte Medikamente.

Quellen

Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage, Springer Verlag, 2014.
Kauppinen R. Porphyrias. Lancet. 2005;365(9455):241-252. doi:10.1016/S0140-6736(05)17744-3
World Health Organization (WHO): Iron Deficiency Anaemia: Assessment, Prevention and Control. WHO/NHD/01.3, Geneva, 2001.

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