Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

Was ist die homozygote familiäre Hypercholesterinämie?

Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) ist eine sehr seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung, bei der der Körper nicht in der Lage ist, LDL-Cholesterin (sogenanntes „schlechtes“ Cholesterin) ausreichend abzubauen. Betroffene erben von beiden Elternteilen jeweils eine fehlerhafte Genkopie, was zu einer besonders schweren Form der Erkrankung führt. Die Erkrankung tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1 zu 300.000 bis 1 zu 1.000.000 Personen auf und gilt als medizinischer Notfall, wenn sie unbehandelt bleibt.

Ursachen

Die HoFH wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für den LDL-Rezeptor oder verwandte Proteine kodieren. Folgende Gene können betroffen sein:

• LDLR (LDL-Rezeptor-Gen): häufigste Ursache
• APOB (Apolipoprotein B): verminderte Bindungsfähigkeit von LDL an den Rezeptor
• PCSK9: erhöhter Abbau von LDL-Rezeptoren
• LDLRAP1 (LDL-Rezeptor-Adapter-Protein 1): Störung der Rezeptorfunktion

Da beide Kopien des betroffenen Gens fehlerhaft sind (homozygot), ist die LDL-Clearance aus dem Blut stark eingeschränkt oder vollständig aufgehoben.

Symptome

Die klinischen Zeichen der HoFH entstehen durch die jahrelange Ablagerung von überschüssigem Cholesterin im Gewebe und an den Gefäßwänden:

• Xanthome: Cholesterin-Ablagerungen in Sehnen (z. B. Achillessehne) und unter der Haut, bereits im Kindesalter
• Xanthelasmen: gelbliche Ablagerungen an den Augenlidern
• Arcus lipoides corneae: weißlicher Ring um die Hornhaut des Auges
• Frühzeitige Arteriosklerose: Verengung der Blutgefäße, oft schon im Kindes- und Jugendalter
• Koronare Herzerkrankung (KHK): Herzinfarkte können bereits im Alter von 10–20 Jahren auftreten
• Aortenstenose: Verengung der Aortenklappe durch Cholesterinablagerungen

Diagnose

Die Diagnose der HoFH basiert auf einer Kombination aus klinischen Befunden, Laborwerten und genetischen Tests:

• Lipidprofil: LDL-Cholesterin-Werte meist > 400 mg/dl (10 mmol/l), häufig zwischen 500 und 1000 mg/dl
• Familienanamnese: Beide Elternteile haben in der Regel eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH)
• Genetische Diagnostik: Nachweis biallelischer Mutationen in LDLR, APOB, PCSK9 oder LDLRAP1
• Klinische Scores: z. B. Dutch Lipid Clinic Network Score oder Simon Broome-Kriterien
• Bildgebung: Echokardiographie, Karotis-Ultraschall und CT-Angiographie zur Beurteilung von Gefäß- und Herzschäden

Behandlung

Die Behandlung der HoFH ist komplex und erfordert oft eine Kombination mehrerer Therapiestrategien, da die klassische Statin-Therapie allein bei dieser Form weniger wirksam ist:

Medikamentöse Therapie

• Statine (hochdosiert): reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber; bei HoFH oft unzureichend wirksam
• Ezetimib: hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm und wird häufig mit Statinen kombiniert
• PCSK9-Inhibitoren (z. B. Evolocumab, Alirocumab): monoklonale Antikörper, die den LDL-Rezeptor-Abbau verlangsamen; auch bei Rest-Rezeptoraktivität wirksam
• Lomitapid: hemmt das mikrosomale Triglyzerid-Transfer-Protein (MTP) und reduziert die Produktion von LDL-Vorläufern in der Leber
• Evinacumab: Antikörper gegen Angiopoietin-like Protein 3 (ANGPTL3); auch bei fehlendem LDL-Rezeptor wirksam
• Inclisiran: siRNA-basiertes Medikament zur PCSK9-Hemmung

LDL-Apherese

Die LDL-Apherese ist ein extrakorporales Blutreinigungsverfahren, bei dem LDL-Cholesterin direkt aus dem Blut entfernt wird. Sie ist bei HoFH-Patienten eine wichtige Säule der Therapie und wird in der Regel alle 1–2 Wochen durchgeführt. In Deutschland wird dieses Verfahren von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

Lebertrransplantation

In schweren Fällen, die auf andere Therapien nicht ausreichend ansprechen, kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden, da die Leber der Hauptort des LDL-Rezeptor-vermittelten Cholesterinabbaus ist. Die Transplantation normalisiert die LDL-Rezeptor-Funktion und führt zu einem deutlichen Absinken der LDL-Werte.

Lebensstiländerungen

Eine cholesterin- und sättigte Fettsäuren-arme Ernährung sowie regelmäßige körperliche Aktivität sind unterstützende Maßnahmen, können die genetisch bedingte Störung allein jedoch nicht kompensieren.

Prognose

Ohne Behandlung haben Betroffene ein extrem hohes Risiko für lebensbedrohliche Herz-Kreislauf-Ereignisse bereits im Kindes- und Jugendalter. Durch frühzeitige Diagnose und konsequente Therapie kann die Prognose jedoch deutlich verbessert werden. Regelmäßige kardiologische Kontrollen sind lebenslang notwendig.

Quellen

1. Cuchel M et al. - Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. European Heart Journal, 2014; 35(32): 2146–2157.
2. European Atherosclerosis Society Consensus Panel - Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population. European Heart Journal, 2013; 34(45): 3478–3490.
3. Watts GF et al. - Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. International Journal of Cardiology, 2014; 171(3): 309–325.