HRD – Homologe Rekombinationsdefizienz erklärt
HRD (Homologe Rekombinationsdefizienz) ist ein genetischer Defekt in der DNA-Reparatur von Tumorzellen, der bestimmte Krebstherapien besonders wirksam macht.
Wissenswertes über "HRD"
HRD (Homologe Rekombinationsdefizienz) ist ein genetischer Defekt in der DNA-Reparatur von Tumorzellen, der bestimmte Krebstherapien besonders wirksam macht.
Was ist HRD (Homologe Rekombinationsdefizienz)?
HRD steht für Homologe Rekombinationsdefizienz (englisch: Homologous Recombination Deficiency). Dabei handelt es sich um einen genetischen Defekt in Tumorzellen, bei dem ein wichtiger DNA-Reparaturmechanismus – die homologe Rekombination – nicht mehr ordnungsgemäß funktioniert. Gesunde Zellen nutzen diesen Mechanismus, um schwere DNA-Schäden (sogenannte Doppelstrangbrüche) präzise zu reparieren. Fehlt diese Fähigkeit, häufen sich genetische Fehler in den Tumorzellen an.
Ursachen und genetischer Hintergrund
HRD entsteht durch Mutationen oder Veränderungen in Genen, die für die homologe Rekombination zuständig sind. Die häufigsten Ursachen sind:
- BRCA1- und BRCA2-Mutationen: Dies sind die bekanntesten Gene, deren Funktionsverlust zu HRD führt. Diese Mutationen können erblich (keimbahn) oder erworben (somatisch) sein.
- Mutationen in weiteren HR-Genen: Dazu zählen Gene wie RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1 und andere.
- Epigenetische Veränderungen: Auch ohne direkte Genmutation kann die Funktion von Reparaturgenen durch sogenannte Methylierung ausgeschaltet werden.
Klinische Bedeutung und assoziierte Krebsarten
HRD tritt besonders häufig bei bestimmten Krebserkrankungen auf:
- Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)
- Brustkrebs (Mammakarzinom)
- Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom)
- Prostatakarzinom
Die Bedeutung von HRD liegt vor allem darin, dass Tumoren mit dieser Eigenschaft besonders empfindlich gegenüber bestimmten Therapien sind. Das macht HRD zu einem wichtigen prädiktiven Biomarker in der Onkologie.
Diagnose und Testverfahren
Der Nachweis von HRD erfolgt durch spezialisierte molekulargenetische Testverfahren:
- BRCA-Sequenzierung: Nachweis von Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen aus Blut (Keimbahnmutation) oder Tumorgewebe (somatische Mutation).
- HRD-Score-Tests: Kommerzielle Tests wie myChoice CDx (Myriad Genetics) oder FoundationOne CDx analysieren genomische Narben (genomic scars), die durch HRD entstehen. Diese umfassen Verlust der Heterozygosität (LOH), Telomerische allele Imbalance (TAI) und Large-Scale State Transitions (LST).
- Tumor-Mutationslast (TMB): Ergänzender Marker, der die Gesamtmenge somatischer Mutationen misst.
Therapeutische Relevanz: PARP-Inhibitoren
Die wichtigste therapeutische Konsequenz von HRD ist die erhöhte Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren. PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) ist ein Enzym, das an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA beteiligt ist. Wird PARP gehemmt, entstehen Doppelstrangbrüche. Gesunde Zellen können diese über die homologe Rekombination reparieren – Tumorzellen mit HRD jedoch nicht. Diese Tumorzellen sterben daher bevorzugt ab. Dieses Prinzip wird als synthetische Letalität bezeichnet.
Zugelassene PARP-Inhibitoren, die bei HRD-positiven Tumoren eingesetzt werden:
- Olaparib (Lynparza)
- Niraparib (Zejula)
- Rucaparib (Rubraca)
- Talazoparib (Talzenna)
Darüber hinaus sprechen HRD-positive Tumoren oft besser auf platinhaltige Chemotherapien (z. B. Cisplatin, Carboplatin) an, da diese ebenfalls Doppelstrangbrüche erzeugen.
HRD als Biomarker in der präzisionsonkologischen Diagnostik
Im Rahmen der Präzisionsonkologie ist HRD ein zentraler Biomarker, der die Therapieentscheidung maßgeblich beeinflusst. In Europa und den USA ist der HRD-Test für bestimmte Indikationen (z. B. fortgeschrittenes Ovarialkarzinom) in Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) und der American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfohlen. Die Testung erfolgt idealerweise vor Therapiebeginn aus frischem oder archiviertem Tumorgewebe.
Quellen
- Konstantinopoulos PA et al. - Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer. Cancer Discovery, 2015; 5(11): 1137-1154. PubMed.
- European Society for Medical Oncology (ESMO) - Clinical Practice Guidelines: Ovarian Cancer, 2023. esmo.org.
- Farmer H et al. - Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature, 2005; 434(7035): 917-921. PubMed.
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