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Hypertyrosinämie Typ I – Ursachen & Therapie

Hypertyrosinämie Typ I ist eine seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung, bei der der Abbau der Aminosäure Tyrosin gestört ist. Ohne Behandlung kann sie zu schweren Leber- und Nierenschäden führen.

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Wissenswertes über "Hypertyrosinämie Typ I"

Hypertyrosinämie Typ I ist eine seltene, angeborene Stoffwechselerkrankung, bei der der Abbau der Aminosäure Tyrosin gestört ist. Ohne Behandlung kann sie zu schweren Leber- und Nierenschäden führen.

Was ist Hypertyrosinämie Typ I?

Die Hypertyrosinämie Typ I (auch hereditäre Tyrosinämie Typ I, kurz HT-1) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung. Sie zählt zu den angeborenen Aminosäurestoffwechselerkrankungen und betrifft den Abbauweg der Aminosäure Tyrosin. Aufgrund eines Enzymmangels reichern sich toxische Stoffwechselzwischenprodukte im Körper an, die vor allem die Leber, die Nieren und das Nervensystem schädigen. Die Erkrankung tritt weltweit mit einer Häufigkeit von etwa 1:100.000 bis 1:120.000 Geburten auf, ist jedoch in bestimmten Regionen wie der Provinz Quebec in Kanada deutlich häufiger.

Ursachen

HT-1 wird durch einen Defekt im Gen FAH (Fumarylacetoacetase) verursacht, das auf Chromosom 15q23-q25 lokalisiert ist. Dieses Gen kodiert für das Enzym Fumarylacetoacethydrolase, das im letzten Schritt des Tyrosinabbaus eine zentrale Rolle spielt.

Fehlt dieses Enzym oder ist es nicht funktionsfähig, kommt es zur Anreicherung toxischer Metaboliten wie Succinylaceton, Fumarylacetoacetat und Maleylacetoacetat.
Succinylaceton gilt als das charakteristischste und schädlichste Abbauprodukt: Es hemmt die Hämsynthese und schädigt Leber- sowie Nierenzellen.
Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt, das heißt, beide Elternteile müssen Träger der veränderten Genkopie sein, damit ein Kind erkrankt.

Symptome

Das klinische Bild der HT-1 ist variabel und kann sich in einer akuten, subakuten oder chronischen Form manifestieren:

Akute Form

Beginn meist in den ersten Lebensmonaten
Schweres Leberversagen mit Gelbsucht (Ikterus), Gerinnungsstörungen und Aszites
Erhöhte Leberwerte, Hypoglykämie
Ohne Behandlung oft lebensbedrohlich innerhalb der ersten zwei Lebensjahre

Chronische Form

Leberzirrhose und erhöhtes Risiko für hepatozelluläres Karzinom (Leberkrebs)
Nierenfunktionsstörungen (renale tubuläre Dysfunktion, Fanconi-Syndrom)
Rachitis (Knochenerweichung durch Vitamin-D- und Phosphatverlust)
Neurologische Krisen mit schmerzhaften Neuropathien, ähnlich einer akuten intermittierenden Porphyrie

Diagnose

Die Diagnosestellung erfolgt über mehrere Untersuchungsmethoden:

Neugeborenen-Screening: In vielen Ländern, darunter Deutschland, ist HT-1 Teil des erweiterten Neugeborenenscreenings. Der Nachweis erhöhter Tyrosinwerte und vor allem von Succinylaceton im Trockenblut gilt als hochspezifisch.
Aminosäureanalytik: Erhöhte Tyrosin-, Methionin- und Phenylalaninkonzentrationen im Plasma.
Urindiagnostik: Nachweis von Succinylaceton und anderen toxischen Metaboliten im Urin.
Molekulargenetische Untersuchung: Bestätigung durch Nachweis von Mutationen im FAH-Gen.
Leberbiopsie und bildgebende Verfahren: Zur Beurteilung des Ausmaßes der Leberschädigung.

Behandlung

Die Behandlung der HT-1 hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend verändert und ist heute deutlich effektiver als früher.

Nitisinon (NTBC)

Nitisinon (früher auch als NTBC bekannt) ist das Mittel der Wahl und hat die Therapie der HT-1 revolutioniert. Es hemmt das Enzym 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (HPPD) und verhindert so die Bildung der toxischen Metaboliten Fumarylacetoacetat und Succinylaceton. Durch die frühzeitige Gabe von Nitisinon können Leberschäden, renale Komplikationen und neurologische Krisen weitgehend verhindert werden.

Dosierung: individuell angepasst, in der Regel 1–2 mg/kg Körpergewicht täglich
Nebenwirkung: Anstieg des Tyrosinspiegels im Blut, weshalb eine tyrosin- und phenylalaninreduzierte Diät zwingend erforderlich ist

Diättherapie

Ergänzend zu Nitisinon wird eine strenge diätetische Behandlung durchgeführt:

Stark phenylalanin- und tyrosinreduzierte Ernährung
Einsatz spezieller Aminosäuremischungen ohne Tyrosin und Phenylalanin
Lebenslange Diätüberwachung und regelmäßige Kontrolle der Aminosäurespiegel

Lebertransplantation

Vor der Verfügbarkeit von Nitisinon war die Lebertransplantation die einzige kurative Therapieoption. Heute wird sie nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt, zum Beispiel bei bereits entwickeltem hepatozellulärem Karzinom oder bei fehlendem Ansprechen auf Nitisinon.

Prognose

Mit frühzeitiger Diagnose durch das Neugeborenenscreening und sofortiger Behandlung mit Nitisinon sowie Diättherapie ist die Prognose heute deutlich besser als noch vor einigen Jahrzehnten. Die meisten betroffenen Kinder können ein weitgehend normales Leben führen. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Leber (einschließlich Tumormarker wie AFP) sind jedoch lebenslang notwendig, da ein Restrisiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms besteht.

Quellen

Russo P.A. et al. - Tyrosinemia: A Review. Pediatric and Developmental Pathology, 2001. PMID: 11572155.
European Medicines Agency (EMA) - Orfadin (nitisinone) product information. EMA, 2023. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu
Orphanet - Hereditäre Tyrosinämie Typ I. Verfügbar unter: https://www.orpha.net (abgerufen 2024).

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