Hypertyrosinämie – Ursachen, Symptome und Behandlung

Was ist Hypertyrosinämie?

Die Hypertyrosinämie bezeichnet einen Zustand, bei dem der Spiegel der Aminosäure Tyrosin im Blut dauerhaft erhöht ist. Tyrosin ist eine nicht-essentielle Aminosäure, die vom Körper aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin hergestellt wird und als Baustein für wichtige Botenstoffe und Hormone wie Dopamin, Adrenalin und Schilddrüsenhormone dient. Wenn der Abbau von Tyrosin gestört ist, reichert sich die Substanz im Blut, Gewebe und Organen an und kann erhebliche Schäden verursachen.

Ursachen

Die Hypertyrosinämie wird nach ihrer Ursache in verschiedene Typen unterteilt:

• Tyrosinämie Typ I (Hepatorenale Tyrosinämie): Die häufigste und schwerste Form. Sie wird durch einen Mangel des Enzyms Fumarylacetoacetase (FAH) verursacht, das im letzten Schritt des Tyrosin-Abbaus benötigt wird. Giftige Zwischenprodukte schädigen vor allem Leber und Nieren.
• Tyrosinämie Typ II (Richner-Hanhart-Syndrom): Verursacht durch einen Mangel des Enzyms Tyrosinaminotransferase (TAT). Betroffen sind hauptsächlich Augen und Haut sowie teils die geistige Entwicklung.
• Tyrosinämie Typ III: Seltene Form durch Mangel des Enzyms 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (HPPD). Sie kann zu neurologischen Auffälligkeiten führen.
• Transiente neonatale Hypertyrosinämie: Eine vorübergehende, häufig bei Frühgeborenen und Neugeborenen auftretende Form, die durch eine noch unreife Leberfunktion und einen hohen Proteingehalt in der Nahrung bedingt ist. Sie bildet sich in der Regel von selbst zurück.
• Erworbene Hypertyrosinämie: Kann bei schweren Lebererkrankungen auftreten, da die Leber zentral für den Tyrosin-Stoffwechsel ist.

Alle angeborenen Formen werden autosomal-rezessiv vererbt, das heißt, beide Elternteile müssen ein verändertes Gen weitergeben, damit die Erkrankung beim Kind ausbricht.

Symptome

Die Symptome variieren je nach Typ der Erkrankung:

Tyrosinämie Typ I

• Akutes oder chronisches Leberversagen, oft bereits im Säuglingsalter
• Gerinnungsstörungen durch Leberschäden
• Nierenfunktionsstörungen (renale tubuläre Azidose)
• Wachstumsverzögerung und Gedeihstörungen
• Erhöhtes Risiko für Leberzellkrebs (Hepatozelluläres Karzinom)
• Neurologische Krisen mit starken Schmerzen und Lähmungserscheinungen

Tyrosinämie Typ II

• Schmerzhafte Hornhauttrübungen und übermäßige Lichtempfindlichkeit der Augen
• Schmerzhafte Hautverdickungen, vor allem an Handflächen und Fußsohlen (Hyperkeratose)
• Mögliche geistige Behinderung

Tyrosinämie Typ III

• Neurologische Symptome wie Gleichgewichtsstörungen und geistige Entwicklungsverzögerung

Diagnose

Die Diagnose erfolgt durch verschiedene Untersuchungen:

• Neugeborenenscreening: In Deutschland und vielen anderen Ländern wird die Tyrosinämie Typ I standardmäßig im Rahmen des erweiterten Neugeborenenscreenings mittels Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS) erfasst. Dabei wird Succinylaceton, ein charakteristisches Abbauprodukt, im Trockenblut nachgewiesen.
• Aminosäurenanalyse im Plasma: Nachweis erhöhter Tyrosin-Konzentrationen im Blut.
• Urinanalyse: Nachweis von Succinylaceton und anderen organischen Säuren im Urin.
• Enzymaktivitätsmessung: Bestimmung der Aktivität des betroffenen Enzyms in Blut- oder Gewebeproben.
• Molekulargenetische Diagnostik: Nachweis der krankheitsverursachenden Genmutation zur Bestätigung und Familienberatung.
• Bildgebende Verfahren: Ultraschall und MRT der Leber zur Beurteilung von Organschäden.

Behandlung

Die Behandlung richtet sich nach dem Typ der Hypertyrosinämie:

Medikamentöse Therapie (Typ I)

Das wichtigste Medikament bei Tyrosinämie Typ I ist Nitisinon (NTBC). Es hemmt das Enzym HPPD und verhindert so die Bildung toxischer Zwischenprodukte. Nitisinon hat die Prognose der Erkrankung grundlegend verbessert und die Notwendigkeit von Lebertransplantationen deutlich reduziert.

Diättherapie

Alle Typen erfordern eine tyrosin- und phenylalaninreduzierte Diät, da Phenylalanin im Körper zu Tyrosin umgebaut wird. Spezielle Aminosäuremischungen, die kein Tyrosin und Phenylalanin enthalten, sichern die ausreichende Proteinversorgung. Die Diät muss lebenslang und streng eingehalten werden.

Lebertransplantation

Bei Typ I, wenn Nitisinon nicht ausreichend wirkt oder ein Leberzellkarzinom entstanden ist, kann eine Lebertransplantation erforderlich sein. Sie behebt den Stoffwechseldefekt in der Leber, jedoch nicht in anderen Organen.

Transiente neonatale Hypertyrosinämie

Bei dieser Form ist meist keine spezifische Behandlung erforderlich. Eine Anpassung der Ernährung (Reduktion der Proteinzufuhr) und ggf. Gabe von Vitamin C, das den Tyrosinabbau unterstützt, reichen in der Regel aus.

Prognose

Die Prognose hängt stark vom Typ und dem Zeitpunkt der Diagnosestellung ab. Bei früh erkannter und konsequent behandelter Tyrosinämie Typ I unter Nitisinon-Therapie kann eine weitgehend normale Lebenserwartung und Lebensqualität erreicht werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen der Leber sind wegen des Karzinomrisikos lebenslang notwendig.

Quellen

1. Schlune A, Thimm E, Herebian D, Mayatepek E. - Tyrosinaemias. In: Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL (eds): Inherited Metabolic Diseases. Springer, Berlin, 2017.
2. van Spronsen FJ et al. - Tyrosinaemia type I: recommendations for diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):191. PubMed PMID: 29191206.
3. Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening (DGNS) - Leitlinie zum Neugeborenenscreening, 2021. Verfügbar unter: https://www.screening-dgns.de