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LAG-3 Inhibition: Immun-Checkpoint-Therapie erklärt

Die LAG-3 Inhibition ist ein immunonkologischer Therapieansatz, der den Immun-Checkpoint LAG-3 blockiert, um die Anti-Tumor-Aktivität von T-Zellen zu stärken.

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Wissenswertes über "LAG-3 Inhibition"

Die LAG-3 Inhibition ist ein immunonkologischer Therapieansatz, der den Immun-Checkpoint LAG-3 blockiert, um die Anti-Tumor-Aktivität von T-Zellen zu stärken.

Was ist LAG-3 Inhibition?

Die LAG-3 Inhibition (Lymphocyte Activation Gene-3 Inhibition) bezeichnet einen modernen immuntherapeutischen Ansatz in der Onkologie. Dabei werden spezifische Antikörper oder andere Wirkstoffe eingesetzt, um das Oberflächenprotein LAG-3 zu blockieren. LAG-3 ist ein sogenannter Immun-Checkpoint – ein Regulatorprotein auf der Oberfläche von T-Lymphozyten (Immunzellen), das die Immunantwort des Körpers gedämpft. Tumorzellen nutzen diesen Mechanismus, um einer Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen. Durch die Hemmung von LAG-3 wird diese Bremsfunktion aufgehoben und T-Zellen können wieder effektiver gegen Krebszellen vorgehen.

Wirkmechanismus

LAG-3 (auch bekannt als CD223) ist ein transmembranes Protein, das auf aktivierten T-Zellen, NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) und regulatorischen T-Zellen (Tregs) exprimiert wird. Es bindet an MHC-Klasse-II-Moleküle auf Antigen-präsentierenden Zellen sowie an weitere Liganden wie FGL1 (Fibrinogen-like Protein 1), LSECtin und Galectin-3.

Die Bindung von LAG-3 an seine Liganden führt zu einer Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation und begünstigt die sogenannte T-Zell-Erschöpfung (T cell exhaustion) – ein Zustand, in dem T-Zellen ihre Funktion verlieren und den Tumor nicht mehr wirksam bekämpfen können. LAG-3-Inhibitoren blockieren diese Interaktion, reaktivieren erschöpfte T-Zellen und verstärken die Immunantwort gegen den Tumor.

Besonders relevant ist die Kombination von LAG-3-Inhibitoren mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, da beide Checkpoint-Wege häufig gleichzeitig in Tumoren aktiv sind und sich in ihrer Hemmwirkung ergänzen.

Klinische Anwendung

Aktuell ist der LAG-3-Inhibitor Relatlimab in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab (Handelsname: Opdualag) von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA sowie der Europäischen Arzneimittelagentur EMA für die Behandlung des unresektablen oder metastasierten Melanoms zugelassen. In klinischen Studien (insbesondere der RELATIVITY-047-Studie) konnte gezeigt werden, dass die Kombination das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie signifikant verlängert.

Weitere Indikationen in klinischer Erprobung

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Hämatologische Malignome (z. B. akute myeloische Leukämie)
Kolorektales Karzinom
Magen- und Ösophaguskarzinom
Weitere solide Tumoren mit hoher LAG-3-Expression

Nebenwirkungen

Wie andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann die LAG-3 Inhibition zu immunvermittelten Nebenwirkungen führen. Diese entstehen, weil eine verstärkte Immunaktivität auch gesundes Gewebe angreifen kann.

Müdigkeit und allgemeines Krankheitsgefühl
Hautausschlag und Juckreiz
Leberwerterhöhungen (Hepatitis)
Schilddrüsenstörungen (Hypothyreose, Hyperthyreose)
Entzündungen der Lunge (Pneumonitis)
Colitis (Darmentzündung)
Seltene, aber schwere endokrine Störungen

Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen vergleichbar mit denen anderer Checkpoint-Inhibitoren und werden je nach Schweregrad mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Therapien behandelt.

Bedeutung in der modernen Onkologie

Die LAG-3 Inhibition repräsentiert die nächste Generation der Immun-Checkpoint-Therapie. Während PD-1/PD-L1- und CTLA-4-Inhibitoren die erste Welle der Checkpoint-Immuntherapie bildeten, eröffnen LAG-3-Inhibitoren neue Behandlungsoptionen – insbesondere für Patienten, die auf bisherige Checkpoint-Therapien nicht ansprechen oder bei denen eine Resistenz entstanden ist. Zahlreiche klinische Studien untersuchen derzeit LAG-3-Inhibitoren sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immuntherapeutika oder zielgerichteten Therapien.

Quellen

Tawbi H. A. et al. - Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine, 386(1):24-34 (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2109970
Maruhashi T. et al. - LAG-3: from molecular functions to clinical applications. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 8(2):e001014 (2020). DOI: 10.1136/jitc-2020-001014
European Medicines Agency (EMA) - Opdualag (nivolumab/relatlimab) - EPAR. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu (abgerufen 2024)

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