LAG-3 Inhibition: Immun-Checkpoint-Therapie erklärt
Die LAG-3 Inhibition ist ein immunonkologischer Therapieansatz, der den Immun-Checkpoint LAG-3 blockiert, um die Anti-Tumor-Aktivität von T-Zellen zu stärken.
Wissenswertes über "LAG-3 Inhibition"
Die LAG-3 Inhibition ist ein immunonkologischer Therapieansatz, der den Immun-Checkpoint LAG-3 blockiert, um die Anti-Tumor-Aktivität von T-Zellen zu stärken.
Was ist LAG-3 Inhibition?
Die LAG-3 Inhibition (Lymphocyte Activation Gene-3 Inhibition) bezeichnet einen modernen immuntherapeutischen Ansatz in der Onkologie. Dabei werden spezifische Antikörper oder andere Wirkstoffe eingesetzt, um das Oberflächenprotein LAG-3 zu blockieren. LAG-3 ist ein sogenannter Immun-Checkpoint – ein Regulatorprotein auf der Oberfläche von T-Lymphozyten (Immunzellen), das die Immunantwort des Körpers gedämpft. Tumorzellen nutzen diesen Mechanismus, um einer Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen. Durch die Hemmung von LAG-3 wird diese Bremsfunktion aufgehoben und T-Zellen können wieder effektiver gegen Krebszellen vorgehen.
Wirkmechanismus
LAG-3 (auch bekannt als CD223) ist ein transmembranes Protein, das auf aktivierten T-Zellen, NK-Zellen (natürlichen Killerzellen) und regulatorischen T-Zellen (Tregs) exprimiert wird. Es bindet an MHC-Klasse-II-Moleküle auf Antigen-präsentierenden Zellen sowie an weitere Liganden wie FGL1 (Fibrinogen-like Protein 1), LSECtin und Galectin-3.
Die Bindung von LAG-3 an seine Liganden führt zu einer Hemmung der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation und begünstigt die sogenannte T-Zell-Erschöpfung (T cell exhaustion) – ein Zustand, in dem T-Zellen ihre Funktion verlieren und den Tumor nicht mehr wirksam bekämpfen können. LAG-3-Inhibitoren blockieren diese Interaktion, reaktivieren erschöpfte T-Zellen und verstärken die Immunantwort gegen den Tumor.
Besonders relevant ist die Kombination von LAG-3-Inhibitoren mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, da beide Checkpoint-Wege häufig gleichzeitig in Tumoren aktiv sind und sich in ihrer Hemmwirkung ergänzen.
Klinische Anwendung
Aktuell ist der LAG-3-Inhibitor Relatlimab in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab (Handelsname: Opdualag) von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA sowie der Europäischen Arzneimittelagentur EMA für die Behandlung des unresektablen oder metastasierten Melanoms zugelassen. In klinischen Studien (insbesondere der RELATIVITY-047-Studie) konnte gezeigt werden, dass die Kombination das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie signifikant verlängert.
Weitere Indikationen in klinischer Erprobung
- Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
- Hämatologische Malignome (z. B. akute myeloische Leukämie)
- Kolorektales Karzinom
- Magen- und Ösophaguskarzinom
- Weitere solide Tumoren mit hoher LAG-3-Expression
Nebenwirkungen
Wie andere Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann die LAG-3 Inhibition zu immunvermittelten Nebenwirkungen führen. Diese entstehen, weil eine verstärkte Immunaktivität auch gesundes Gewebe angreifen kann.
- Müdigkeit und allgemeines Krankheitsgefühl
- Hautausschlag und Juckreiz
- Leberwerterhöhungen (Hepatitis)
- Schilddrüsenstörungen (Hypothyreose, Hyperthyreose)
- Entzündungen der Lunge (Pneumonitis)
- Colitis (Darmentzündung)
- Seltene, aber schwere endokrine Störungen
Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen vergleichbar mit denen anderer Checkpoint-Inhibitoren und werden je nach Schweregrad mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Therapien behandelt.
Bedeutung in der modernen Onkologie
Die LAG-3 Inhibition repräsentiert die nächste Generation der Immun-Checkpoint-Therapie. Während PD-1/PD-L1- und CTLA-4-Inhibitoren die erste Welle der Checkpoint-Immuntherapie bildeten, eröffnen LAG-3-Inhibitoren neue Behandlungsoptionen – insbesondere für Patienten, die auf bisherige Checkpoint-Therapien nicht ansprechen oder bei denen eine Resistenz entstanden ist. Zahlreiche klinische Studien untersuchen derzeit LAG-3-Inhibitoren sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immuntherapeutika oder zielgerichteten Therapien.
Quellen
- Tawbi H. A. et al. - Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine, 386(1):24-34 (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2109970
- Maruhashi T. et al. - LAG-3: from molecular functions to clinical applications. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 8(2):e001014 (2020). DOI: 10.1136/jitc-2020-001014
- European Medicines Agency (EMA) - Opdualag (nivolumab/relatlimab) - EPAR. Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu (abgerufen 2024)
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