Laktatdehydrogenasetherapie – LDH erklärt

Was ist die Laktatdehydrogenasetherapie?

Die Laktatdehydrogenasetherapie (kurz: LDH-Therapie) bezeichnet einen Bereich der medizinischen Forschung und klinischen Anwendung, der sich mit der gezielten Beeinflussung des Enzyms Laktatdehydrogenase (LDH) beschäftigt. LDH ist ein Schlüsselenzym im Energiestoffwechsel der Zellen und katalysiert die gegenseitige Umwandlung von Pyruvat und Laktat. Therapeutische Strategien, die auf LDH abzielen, gewinnen insbesondere in der Onkologie und bei Stoffwechselerkrankungen zunehmend an Bedeutung.

Biologische Funktion der Laktatdehydrogenase

LDH ist ein ubiquitär vorkommendes Enzym, das in nahezu allen Körperzellen vorhanden ist. Es spielt eine zentrale Rolle im anaeroben Glukosestoffwechsel (Glykolyse) und ist für die Aufrechterhaltung der Energieversorgung unter Sauerstoffmangelbedingungen verantwortlich. Das Enzym existiert in fünf verschiedenen Isoformen (LDH-1 bis LDH-5), die in unterschiedlichen Geweben vorherrschen:

• LDH-1 und LDH-2: Hauptsächlich in Herzmuskel und Erythrozyten
• LDH-3: Vor allem in Lunge und Lymphgewebe
• LDH-4 und LDH-5: Primär in Leber und Skelettmuskulatur

Ein erhöhter LDH-Spiegel im Blut kann auf Gewebsschäden, Herzinfarkt, Lebererkrankungen oder maligne Erkrankungen hinweisen.

Therapeutischer Ansatz: Warum LDH als Zielstruktur?

Tumorzellen nutzen bevorzugt den anaeroben Stoffwechselweg – auch bekannt als Warburg-Effekt – und sind daher in besonderem Maße auf die Aktivität der LDH angewiesen. Die Hemmung von LDH, insbesondere der Isoform LDH-A (LDHA), stellt daher einen vielversprechenden Ansatz in der Krebstherapie dar. Durch die Blockierung dieses Enzyms soll die Energieversorgung von Tumorzellen unterbrochen und ihr Wachstum gehemmt werden.

Wirkmechanismus der LDH-Inhibition

LDH-Inhibitoren greifen gezielt in den Stoffwechsel von Tumorzellen ein:

• Hemmung der Umwandlung von Pyruvat zu Laktat in Tumorzellen
• Anreicherung von Pyruvat, das in den mitochondrialen oxidativen Stoffwechsel umgeleitet wird
• Erhöhung des oxidativen Stresses in Tumorzellen
• Induktion von Apoptose (programmierter Zelltod) in malignen Zellen
• Reduktion der Laktatsekretion, die zur Immunsuppression im Tumormikromilieu beiträgt

Klinische Anwendungsbereiche

Onkologie

In der Krebsmedizin wird die LDH-Therapie als mögliche ergänzende Behandlungsstrategie untersucht. Erhöhte LDH-Werte im Blut gelten als negativer prognostischer Marker bei verschiedenen Tumorerkrankungen, darunter malignes Melanom, Lymphome und solide Tumoren. Substanzen wie Gossypol, Oxamat und neuere synthetische LDH-A-Inhibitoren befinden sich in präklinischen und frühklinischen Studien.

Stoffwechselerkrankungen

Bei bestimmten Stoffwechselstörungen, wie dem Laktatazidose-Syndrom, kann eine Modulation der LDH-Aktivität therapeutisch relevant sein. Hier geht es um die Normalisierung des Laktat-Pyruvat-Gleichgewichts im Körper.

Muskuloskeletaläre Erkrankungen

Da LDH-5 in der Skelettmuskulatur vorkommt, wird bei Erkrankungen mit erhöhtem Muskelabbau die LDH-Aktivität als diagnostischer und therapeutisch relevanter Biomarker untersucht.

LDH als diagnostischer Marker

Neben dem therapeutischen Einsatz ist LDH ein wichtiger diagnostischer Laborwert. Erhöhte LDH-Spiegel können auf folgende Erkrankungen hinweisen:

• Herzinfarkt (Myokardinfarkt)
• Lebererkrankungen (z.B. Hepatitis, Leberzirrhose)
• Hämolytische Anämie
• Tumorerkrankungen (z.B. Lymphome, Melanom)
• Nierenerkrankungen
• Lungenembolie

Die Bestimmung von LDH-Isoformen kann helfen, den Ursprung der Zellschädigung genauer einzugrenzen.

Aktueller Forschungsstand

Die Entwicklung spezifischer LDH-Inhibitoren befindet sich weltweit im Fokus der pharmazeutischen Forschung. Zahlreiche Studien belegen die Bedeutung von LDHA als onkologische Zielstruktur. Aktuelle Forschungsarbeiten untersuchen die Kombination von LDH-Inhibitoren mit klassischen Chemotherapeutika oder Immuntherapien, um Synergieeffekte zu erzielen und die Therapieresistenz von Tumorzellen zu überwinden. Klinische Phase-I- und Phase-II-Studien sind in Gang, jedoch steht eine breite klinische Zulassung spezifischer LDH-Inhibitoren noch aus.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Da LDH in nahezu allen Körperzellen vorkommt, birgt eine systemische Hemmung des Enzyms potenzielle Risiken für gesundes Gewebe. Zu den diskutierten unerwünschten Effekten zählen:

• Beeinträchtigung der Energieversorgung in Muskelzellen
• Mögliche Auswirkungen auf Herzmuskelzellen
• Veränderungen des Laktat-Pyruvat-Gleichgewichts im Gesamtorganismus

Die gezielte Entwicklung tumorspezifischer Inhibitoren, die bevorzugt LDHA hemmen, soll diese Risiken minimieren.

Quellen

1. Doherty, J.R. & Cleveland, J.L. (2013). Targeting lactate metabolism for cancer therapeutics. Journal of Clinical Investigation, 123(9), 3685–3692. DOI: 10.1172/JCI69741
2. Warburg, O. (1956). On the origin of cancer cells. Science, 123(3191), 309–314.
3. World Health Organization (WHO): Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 5th Edition. WHO Press, Geneva.