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MET Exon 14 Skipping: Biomarker & Therapie

MET Exon 14 Skipping ist eine genetische Veränderung, die vor allem beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vorkommt und als wichtiger Biomarker für zielgerichtete Therapien gilt.

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Wissenswertes über "MET Exon 14 Skipping"

MET Exon 14 Skipping ist eine genetische Veränderung, die vor allem beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vorkommt und als wichtiger Biomarker für zielgerichtete Therapien gilt.

Was ist MET Exon 14 Skipping?

MET Exon 14 Skipping (auch: METex14-Skipping) bezeichnet eine spezifische genomische Veränderung im MET-Gen, bei der das 14. Exon bei der Reifung der Boten-RNA (mRNA) übersprungen wird. Das MET-Gen kodiert für den Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (c-MET), eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die zentrale Rollen bei Zellwachstum, Zellteilung und Zellmigration spielt. Durch das Fehlen von Exon 14 entfällt eine wichtige regulatorische Domäne des Rezeptors, was zu einer dauerhaften Aktivierung des MET-Signalwegs und damit zur unkontrollierten Zellproliferation führt.

Ursachen und molekularer Hintergrund

Die Veränderung entsteht durch Mutationen in den Spleissregionen rund um das 14. Exon des MET-Gens – also in den Bereichen, die den präzisen Schnitt und die Verbindung von RNA-Abschnitten steuern. Infolgedessen wird Exon 14 beim RNA-Spleissen ausgelassen. Dies führt zum Verlust der Juxtamembranregion des MET-Rezeptors, in der sich unter anderem die Bindungsstelle für das E3-Ubiquitin-Ligase-Adapterprotein CBL befindet. Ohne diese Bindungsstelle kann der Rezeptor nicht mehr regelmäßig abgebaut werden und bleibt dauerhaft aktiv.

Punktmutationen in den Spleissdonor- oder Spleissakzeptorstellen von Intron 13 oder Intron 14
Deletionen innerhalb des Exons 14 oder seiner flankierenden Intronbereiche
Seltener: chromosomale Umbauten (Rearrangements)

Klinische Bedeutung und Vorkommen

MET Exon 14 Skipping tritt bei etwa 3–4 % aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) auf und ist damit einer der häufigsten MET-Alterationen bei dieser Tumorerkrankung. Die Veränderung findet sich häufiger bei älteren Patientinnen und Patienten sowie beim pulmonalen sarkomatoiden Karzinom, einer seltenen und aggressiven Unterform des NSCLC. Seltener wird METex14 Skipping auch bei anderen Tumorarten beschrieben, darunter Magenkarzinom und Hirntumoren.

Diagnose

Der Nachweis von MET Exon 14 Skipping erfolgt durch molekularpathologische Untersuchungen des Tumorgewebes oder einer Flüssigbiopsie (Blutprobe). Folgende Methoden werden eingesetzt:

Next-Generation Sequencing (NGS): Umfassende DNA- und RNA-basierte Sequenzierung; gilt als Goldstandard, da sie sowohl DNA- als auch RNA-Ebene erfasst
RT-PCR (Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion): Nachweis auf RNA-Ebene
Flüssigbiopsie (Liquid Biopsy): Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Blut als weniger invasive Alternative

Da die Veränderung auf DNA- und RNA-Ebene nachgewiesen werden muss, empfehlen internationale Leitlinien den Einsatz von RNA-basiertem NGS oder kombinierten DNA/RNA-Panels für eine zuverlässige Detektion.

Behandlung: Zielgerichtete Therapie

MET Exon 14 Skipping ist ein anerkannter prädiktiver Biomarker, der den Einsatz von MET-Inhibitoren rechtfertigt. Diese Wirkstoffe blockieren gezielt die überaktivierte MET-Kinase und hemmen so das Tumorwachstum.

Zugelassene MET-Inhibitoren

Capmatinib (Tabrecta®): Erster spezifischer MET-Inhibitor, der für NSCLC mit METex14 Skipping zugelassen wurde (FDA 2020, EMA 2022)
Tepotinib (Tepmetko®): Weiterer zugelassener selektiver MET-Inhibitor für NSCLC mit METex14 Skipping (EMA 2022, FDA 2022)

Weitere therapeutische Optionen

Krizotinib: Ein MET/ALK/ROS1-Inhibitor der ersten Generation, der bei METex14-Skipping ebenfalls Aktivität zeigt, jedoch weniger spezifisch ist
Kombinationstherapien und neue MET-Inhibitoren (z. B. Savolitinib) werden in klinischen Studien weiter untersucht

Wichtig: Resistenzmechanismen gegen MET-Inhibitoren, insbesondere sekundäre MET-Mutationen oder die Aktivierung alternativer Signalwege (z. B. EGFR, KRAS), sind Gegenstand aktueller Forschung.

Prognose

Die Prognose von Patientinnen und Patienten mit METex14-Skipping-positivem NSCLC war historisch ungünstiger als bei anderen onkogenen Treibermutationen. Mit dem Einsatz zielgerichteter MET-Inhibitoren konnten Ansprechraten von bis zu 40–68 % und verbesserte progressionsfreie Überlebenszeiten erzielt werden. Dennoch bleibt die Prognose, insbesondere bei höherem Alter und Komorbiditäten, herausfordernd.

Quellen

Wolf J et al. - Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2020.
Paik PK et al. - Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine, 2020.
European Medicines Agency (EMA) - Tepmetko (Tepotinib) und Tabrecta (Capmatinib): Produktinformationen und Zulassungsberichte. EMA, 2022.

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