MicroRNA 21 (miR-21) - Funktion, Krebs & Biomarker

Was ist MicroRNA 21?

MicroRNA 21 (kurz: miR-21) ist ein kleines, nicht-kodierendes Ribonukleinssäure-Molekül (RNA) mit einer Länge von etwa 22 Nukleotiden. Es gehört zur Familie der MicroRNAs (miRNAs), einer Klasse von regulatorischen RNA-Molekülen, die keine Proteine kodieren, sondern die Aktivität anderer Gene steuern. miR-21 ist eines der am häufigsten untersuchten und am besten charakterisierten MicroRNA-Moleküle im menschlichen Organismus.

MicroRNAs wie miR-21 binden an die sogenannte 3'-untranslatierte Region (3'-UTR) von Boten-RNA-Molekülen (mRNA) und hemmen dadurch die Translation dieser mRNAs in Proteine oder fördern deren Abbau. Auf diese Weise kann ein einziges miRNA-Molekül die Expression von Hunderten verschiedener Zielgene beeinflussen.

Biologische Funktion

miR-21 wird in nahezu allen menschlichen Geweben exprimiert und übernimmt zentrale Regulationsaufgaben in verschiedenen zellulären Prozessen:

• Zellproliferation: miR-21 fördert das Zellwachstum, indem es Tumorsuppressorgene hemmt.
• Apoptose: Durch die Hemmung pro-apoptotischer Gene kann miR-21 den programmierten Zelltod unterdrücken.
• Zellmigration und Invasion: miR-21 beeinflusst die Fähigkeit von Zellen zur Migration, was für die Metastasierung von Krebs relevant ist.
• Entzündungsregulation: miR-21 moduliert entzündliche Signalwege, unter anderem den NF-κB-Signalweg.
• Fibrose: miR-21 spielt eine Rolle bei der überschießenden Bindegewebsbildung (Fibrose) in verschiedenen Organen.

Rolle bei Erkrankungen

Krebs (Onkologie)

miR-21 ist das einzige MicroRNA-Molekül, das in nahezu allen untersuchten Krebsarten überexprimiert ist. Aus diesem Grund wird es als Oncomir bezeichnet. Zu den wichtigsten Zielgenen von miR-21 gehören bekannte Tumorsuppressoren wie PTEN, PDCD4 und RECK. Durch die Hemmung dieser Gene fördert miR-21 Tumorwachstum, Metastasierung und Resistenz gegenüber Chemotherapie. Eine überhöhte miR-21-Expression wurde unter anderem bei folgenden Krebsarten nachgewiesen:

• Brustkrebs
• Lungenkrebs
• Darmkrebs (kolorektales Karzinom)
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Magenkrebs
• Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom)
• Glioblastom (Hirntumor)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

miR-21 ist an der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Herzerkrankungen beteiligt. Es beeinflusst die kardiale Fibrose, also die Vernarbung des Herzgewebes, sowie die Hypertrophie (Vergrößerung) des Herzmuskels. Studien haben gezeigt, dass miR-21 im Herzgewebe nach einem Myokardinfarkt (Herzinfarkt) hochreguliert ist und zur Umbauprozessen im Herzen (kardiales Remodeling) beiträgt.

Entzündliche Erkrankungen

Durch seine Rolle in der Regulation entzündlicher Signalwege ist miR-21 auch bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen relevant. Dazu gehören unter anderem rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und verschiedene Formen der Organ-Fibrose (z. B. Lungenfibrose, Nierenfibrose).

Nierenerkrankungen

miR-21 wird bei chronischen Nierenerkrankungen überexprimiert und fördert die renale Fibrose, was zum fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion beiträgt.

Diagnostische Bedeutung als Biomarker

miR-21 ist im Blut, im Urin sowie in anderen Körperflüssigkeiten nachweisbar und gilt daher als vielversprechender Flüssigbiopsie-Biomarker. Ein erhöhter miR-21-Spiegel im Blutserum kann auf das Vorhandensein bestimmter Tumorerkrankungen hinweisen und wird als potenzielle diagnostische sowie prognostische Größe untersucht. Dabei wird miR-21 auch als zirkuläre miRNA oder zirkuläre miR-21 bezeichnet, wenn es im Blutkreislauf frei oder in Exosomen verpackt vorkommt.

• Diagnose: Erhöhte miR-21-Spiegel können frühzeitig auf Krebserkrankungen hinweisen.
• Prognose: Hohe miR-21-Expression ist mit schlechterem Krankheitsverlauf und kürzerer Überlebenszeit bei verschiedenen Krebsarten assoziiert.
• Therapieansprechen: Veränderungen des miR-21-Spiegels können als Hinweis auf das Ansprechen oder Versagen einer Krebstherapie dienen.

Therapeutische Ansätze

Da miR-21 in so vielen pathologischen Prozessen eine zentrale Rolle spielt, ist es ein attraktives Ziel für neue therapeutische Strategien. Aktuell werden verschiedene Ansätze erforscht:

• Antagomire: Synthetische, chemisch modifizierte Oligonukleotide, die miR-21 gezielt hemmen (sog. Anti-miR-21-Strategien).
• miRNA-Sponges: Artifizielle RNA-Konstrukte, die miR-21 binden und seine Wirkung neutralisieren.
• Nanopartikel-basierte Wirkstoffzufuhr: Einschleusung von miR-21-Inhibitoren über Nanoträger direkt in Tumorzellen.

Diese Ansätze befinden sich größtenteils noch in der präklinischen oder frühen klinischen Forschungsphase.

Quellen

1. Iorio, M. V. & Croce, C. M. (2012). MicroRNA dysregulation in cancer: diagnostics, monitoring and therapeutics. A comprehensive review. EMBO Molecular Medicine, 4(3), 143-159. DOI: 10.1002/emmm.201100209
2. Dong, H. et al. (2013). MicroRNA: function, detection, and bioanalysis. Chemical Reviews, 113(8), 6207-6233. DOI: 10.1021/cr300362f
3. Kumarswamy, R., Volkmann, I. & Thum, T. (2011). Regulation and function of miRNA-21 in health and disease. RNA Biology, 8(5), 706-713. DOI: 10.4161/rna.8.5.16154