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Mikrosatelliteninstabilität (MSI) – Definition & Bedeutung

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist ein genetisches Phänomen, bei dem kurze, sich wiederholende DNA-Abschnitte Fehler aufweisen. Sie spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung bestimmter Krebsarten.

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Wissenswertes über "Mikrosatelliteninstabilität"

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist ein genetisches Phänomen, bei dem kurze, sich wiederholende DNA-Abschnitte Fehler aufweisen. Sie spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung bestimmter Krebsarten.

Was ist Mikrosatelliteninstabilität?

Als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet man eine Veränderung im Erbgut, bei der bestimmte kurze, sich wiederholende DNA-Sequenzen – die sogenannten Mikrosatelliten – Fehler aufweisen. Diese Fehler entstehen, wenn das zelleigene Reparatursystem für DNA-Kopierfehler, das sogenannte Mismatch-Reparatursystem (MMR), nicht richtig funktioniert. Mikrosatelliten sind über das gesamte menschliche Genom verteilt und bestehen aus kurzen, sich regelmäßig wiederholenden DNA-Einheiten.

Ursachen

Die Hauptursache der Mikrosatelliteninstabilität ist eine Störung des DNA-Mismatch-Reparatursystems. Dieses System korrigiert normalerweise kleine Fehler, die beim Kopieren der DNA entstehen. Wenn wichtige Gene dieses Reparatursystems – wie MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 – durch Mutation oder epigenetische Veränderungen (z. B. Methylierung) inaktiviert werden, häufen sich Fehler in den Mikrosatelliten an.

Erblich bedingt: Beim Lynch-Syndrom (heredo-familiäres, nicht-polyposes Kolonkarzinom, HNPCC) liegen angeborene Mutationen in MMR-Genen vor.
Erworben (sporadisch): Bei den meisten MSI-positiven Tumoren entsteht die Instabilität durch eine somatische Inaktivierung des MMR-Systems, häufig durch Methylierung des MLH1-Promotors.

Klinische Bedeutung und assoziierte Erkrankungen

MSI ist vor allem bei verschiedenen Krebserkrankungen von Bedeutung. Am häufigsten wird sie bei folgenden Tumorarten nachgewiesen:

Darmkrebs (kolorektales Karzinom): Etwa 15 % aller Darmkrebsfälle zeigen MSI.
Gebärmutterkrebs (Endometriumkarzinom)
Magenkrebs (Magenkarzinom)
Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs)
Weitere solide Tumoren verschiedener Organe

Tumoren mit MSI weisen in der Regel eine hohe Zahl an Mutationen auf und werden als MSI-high (MSI-H) klassifiziert. Im Gegensatz dazu gelten Tumoren ohne diese Instabilität als mikrosatelliten-stabil (MSS).

Diagnose

Die Diagnose der Mikrosatelliteninstabilität erfolgt durch molekularbiologische Untersuchungen von Tumorgewebe:

PCR-basierte Fragmentanalyse: Vergleich von Mikrosatelliten-Längen in Tumor- und Normalgewebe desselben Patienten.
Immunhistochemie (IHC): Nachweis fehlender Expression von MMR-Proteinen im Tumorgewebe (als Surrogatmarker für MSI).
Next-Generation-Sequenzierung (NGS): Moderne Methode zur gleichzeitigen Analyse vieler Mikrosatelliten-Loci und Mutationslasten.

Bedeutung für die Behandlung

Die Bestimmung des MSI-Status hat eine wachsende therapeutische Relevanz:

Immuntherapie: MSI-H-Tumoren sprechen besonders gut auf Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab, Nivolumab) an, da sie eine hohe Mutationslast aufweisen und damit mehr Angriffspunkte für das Immunsystem bieten. Die FDA hat Pembrolizumab für alle soliden MSI-H/dMMR-Tumoren zugelassen – tumortyp-unabhängig.
Prognose: Bei frühen Stadien des Darmkrebses ist MSI-H mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Bei fortgeschrittenen Stadien kann die Prognose variieren.
Chemotherapie-Ansprechen: MSI-H-Tumoren sprechen möglicherweise schlechter auf bestimmte Chemotherapeutika (z. B. 5-Fluorouracil) an.
Genetische Beratung: Ein positiver MSI-Befund kann auf ein Lynch-Syndrom hinweisen und sollte eine weiterführende Diagnostik und Familienuntersuchung nach sich ziehen.

Quellen

Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2073-2087. doi:10.1053/j.gastro.2009.12.064
Bray F et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024.
Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. AWMF-Registernummer 021/007OL, Version 2.1, 2019. Verfügbar unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de

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