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miRNA-Biogenese: Entstehung & Funktion von microRNAs

Die miRNA-Biogenese beschreibt die schrittweise Entstehung kleiner regulatorischer RNA-Moleküle, die die Genexpression kontrollieren. Sie ist zentral für Zellentwicklung und Krankheitsprozesse.

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Wissenswertes über "miRNA Biogenese"

Die miRNA-Biogenese beschreibt die schrittweise Entstehung kleiner regulatorischer RNA-Moleküle, die die Genexpression kontrollieren. Sie ist zentral für Zellentwicklung und Krankheitsprozesse.

Was ist die miRNA-Biogenese?

Die miRNA-Biogenese bezeichnet den biologischen Prozess, durch den microRNAs (miRNAs) – kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle mit einer Länge von etwa 18 bis 25 Nukleotiden – aus dem Erbgut einer Zelle entstehen. MicroRNAs spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation der Genexpression, indem sie die Übersetzung von Boten-RNA (mRNA) in Proteine hemmen oder den Abbau von mRNA einleiten. Fehler in der miRNA-Biogenese sind mit zahlreichen Erkrankungen assoziiert, darunter Krebs, Herzerkrankungen und neurologische Störungen.

Schritte der miRNA-Biogenese

1. Transkription im Zellkern

Der erste Schritt der miRNA-Biogenese findet im Zellkern statt. Hier wird die genomische DNA durch das Enzym RNA-Polymerase II (seltener RNA-Polymerase III) in eine lange Vorläufer-RNA transkribiert, die als primäre miRNA (pri-miRNA) bezeichnet wird. Diese pri-miRNA kann mehrere hundert bis tausend Nukleotide lang sein und bildet charakteristische Haarnadelstrukturen (stem-loop-Strukturen) aus.

2. Prozessierung durch den Microprocessor-Komplex

Im Zellkern wird die pri-miRNA vom sogenannten Microprocessor-Komplex erkannt und geschnitten. Dieser Komplex besteht aus dem Enzym Drosha (einer RNase-III-Endonuklease) und dem kofaktoriellen Protein DGCR8 (auch bekannt als Pasha). Drosha schneidet die pri-miRNA präzise und erzeugt so eine kürzere Haarnadel-RNA von etwa 60 bis 70 Nukleotiden Länge, die als Vorläufer-miRNA (pre-miRNA) bezeichnet wird.

3. Export aus dem Zellkern

Die pre-miRNA wird anschließend durch das Transportprotein Exportin-5 zusammen mit dem Cofaktor RanGTP aktiv aus dem Zellkern in das Zytoplasma der Zelle transportiert. Dieser Schritt ist essentiell, damit die weitere Prozessierung außerhalb des Kerns stattfinden kann.

4. Prozessierung durch Dicer

Im Zytoplasma wird die pre-miRNA vom Enzym Dicer erkannt, einer weiteren RNase-III-Endonuklease. Dicer schneidet die Haarnadel-Schleife der pre-miRNA ab und erzeugt ein kurzes doppelsträngiges RNA-Duplex von etwa 22 Nukleotiden Länge. An diesem Prozess ist zusätzlich das Protein TRBP (TAR RNA-Binding Protein) beteiligt, das Dicer in seiner Aktivität unterstützt.

5. RISC-Beladung und Strangauswahl

Der RNA-Duplex wird in den RNA-induced Silencing Complex (RISC) geladen. Innerhalb des RISC wird einer der beiden RNA-Stränge – der sogenannte guide strand (miRNA) – bevorzugt beibehalten, während der andere Strang (der passenger strand oder miRNA*) meist abgebaut wird. Der guide strand verbleibt mit dem Schlüsselprotein Argonaute (AGO), insbesondere AGO2, assoziiert und bildet so den aktiven RISC.

6. Zielgenerkennung und Genregulation

Der aktive RISC mit der einzel strängigen miRNA erkennt komplementäre Sequenzen in der 3′-untranslatierten Region (3′-UTR) von Ziel-mRNAs. Je nach Grad der Komplementarität kommt es entweder zur translationalen Repression (Hemmung der Proteinsynthese) oder zum Abbau der mRNA. Ein einzelnes miRNA-Molekül kann dabei hunderte verschiedene Ziel-mRNAs regulieren, was die große biologische Bedeutung der miRNA-Biogenese unterstreicht.

Nicht-kanonische miRNA-Biogenese

Neben dem klassischen (kanonischen) Weg existieren auch alternative Biogenesewege, bei denen einzelne Schritte umgangen werden:

Mirtrons: Kurze Introns, die direkt als pre-miRNA-ähnliche Strukturen gespleist werden und den Drosha-Schritt umgehen.
snoRNA-abgeleitete miRNAs: Entstehen aus kleinen nukleolären RNAs (snoRNAs) ohne den klassischen Microprocessor-Komplex.
Dicer-unabhängige miRNAs: Bestimmte miRNAs, wie miR-451, werden ohne Dicer prozessiert und stattdessen direkt durch AGO2 geschnitten.

Klinische Bedeutung

Störungen der miRNA-Biogenese sind mit einer Vielzahl von Erkrankungen verknüpft:

Krebs: Veränderte Expression von Schlüsselproteinen wie Drosha, DGCR8 oder Dicer wird in vielen Tumorarten beobachtet. miRNAs können als Tumorsuppressoren oder Onkogene wirken.
Kardiovaskuläre Erkrankungen: Bestimmte miRNAs (z. B. miR-21, miR-208) regulieren Herzentwicklung und -funktion. Ihre Fehlregulation ist mit Herzinsuffizienz und Herzinfarkt assoziiert.
Neurologische Erkrankungen: miRNAs sind wichtig für die neuronale Entwicklung und Plastizität; Veränderungen wurden bei Alzheimer, Parkinson und anderen Erkrankungen beobachtet.
Diagnostik und Therapie: zirkulierende miRNAs im Blut werden als potenzielle Biomarker für die Diagnose und Verlaufskontrolle von Erkrankungen erforscht. Darüber hinaus werden miRNA-basierte Therapeutika (z. B. miRNA-Agonisten und -Antagonisten) entwickelt.

Quellen

Bartel, D.P. (2018): Metazoan MicroRNAs. In: Cell, 173(1), S. 20–51. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.006
Ha, M. & Kim, V.N. (2014): Regulation of microRNA biogenesis. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(8), S. 509–524. DOI: 10.1038/nrm3838
World Health Organization (WHO): Noncommunicable diseases – Genomics and molecular biology. Verfügbar unter: https://www.who.int (abgerufen 2024)

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