Myeloide Suppressorzellen (MDSC) – Funktion & Bedeutung

Was sind Myeloide Suppressorzellen?

Myeloide Suppressorzellen (englisch: Myeloid-Derived Suppressor Cells, kurz MDSC) sind eine heterogene Gruppe unreifer Zellen des angeborenen Immunsystems. Sie entstammen dem Knochenmark und gehören zur myeloiden Zellreihe, zu der auch Granulozyten, Monozyten und dendritische Zellen zählen. Unter normalen Bedingungen reifen diese Zellen zu vollständig funktionierenden Immunzellen heran. In pathologischen Zuständen – insbesondere bei Tumorerkrankungen, chronischen Infektionen oder Autoimmunerkrankungen – wird ihre Ausreifung blockiert, und sie akkumulieren im Blut, in der Milz sowie im Tumorgewebe.

Entstehung und Klassifikation

MDSC entstehen, wenn der Körper über längere Zeit entzündlichen Signalen ausgesetzt ist. Bestimmte Botenstoffe, sogenannte Zytokine (z. B. IL-6, IL-10, VEGF, GM-CSF), verhindern die normale Differenzierung myeloider Vorläuferzellen und führen zur Ansammlung unreifer, immunsuppressiver Zellen.

Man unterscheidet zwei Haupttypen:

• Polymorphonukleäre MDSC (PMN-MDSC): Ähneln in ihrem Erscheinungsbild neutrophilen Granulozyten und stellen die häufigste Untergruppe dar.
• Monozytäre MDSC (M-MDSC): Ähneln Monozyten morphologisch und besitzen ein besonders stark ausgeprägtes immunsuppressives Potenzial.

Wirkmechanismus

MDSC unterdrücken die Immunantwort über verschiedene molekulare Mechanismen:

• Arginase-1 und iNOS: Diese Enzyme bauen die Aminosäure L-Arginin ab, die für die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen essenziell ist. Der Mangel an L-Arginin hemmt die T-Zell-Funktion erheblich.
• Reaktive Sauerstoffspezies (ROS): MDSC produzieren große Mengen an ROS, die T-Zellen direkt schädigen und deren Aktivität hemmen.
• Immunsuppressive Zytokine: Durch die Ausschüttung von IL-10 und TGF-β werden andere Immunzellen in ihrer Funktion eingeschränkt.
• Förderung regulatorischer T-Zellen: MDSC unterstützen die Bildung und Aktivität von regulatorischen T-Zellen (Treg), die ebenfalls immunsuppressiv wirken.
• Hemmung von NK-Zellen: Auch natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die eine wichtige Rolle bei der Tumorbekämpfung spielen, werden durch MDSC in ihrer Funktion beeinträchtigt.

Klinische Bedeutung

Tumorerkrankungen

In der Onkologie spielen MDSC eine zentrale Rolle. Tumorzellen nutzen diese Zellen aktiv, um der Erkennung und Bekämpfung durch das Immunsystem zu entgehen. Eine hohe MDSC-Konzentration im Blut oder Tumorgewebe ist bei vielen Krebsarten – darunter Brust-, Lungen-, Kolorektal- und Bauchspeicheldrüsenkrebs – mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Zudem können MDSC die Bildung von Metastasen fördern, indem sie an Fernmetastasierungsorten eine immunsuppressive Mikroumgebung schaffen.

Chronische Infektionen und Sepsis

Bei chronischen Infektionskrankheiten (z. B. HIV, Tuberkulose, Hepatitis) sowie bei Sepsis akkumulieren MDSC und tragen zur Immunparalyse bei. Dies erschwert die Bekämpfung der Erreger und kann den Krankheitsverlauf verschlechtern.

Autoimmunerkrankungen und Transplantation

In bestimmten Kontexten – etwa bei Organtransplantationen oder Autoimmunerkrankungen – kann die immunsuppressive Wirkung der MDSC jedoch auch schützend sein. Hier wird die gezielte Förderung von MDSC als möglicher therapeutischer Ansatz erforscht.

Diagnostik und Nachweisverfahren

MDSC werden primär über Durchflusszytometrie (Flow Cytometry) identifiziert und charakterisiert. Dabei werden spezifische Oberflächenmarker analysiert. Bei PMN-MDSC sind dies typischerweise CD11b+, CD14-, CD15+ und CD33+; bei M-MDSC CD11b+, CD14+, HLA-DR-/niedrig und CD15-. Da MDSC keine vollständig einheitlichen Marker aufweisen, sind international standardisierte Definitionen notwendig, die von Forschungsgruppen wie dem MDSC Nomenclature Workshop erarbeitet wurden.

Therapeutische Ansätze

Aufgrund ihrer Rolle bei der Tumor-Immunevasion sind MDSC ein wichtiges Ziel in der modernen Krebsimmuntherapie. Aktuelle therapeutische Strategien umfassen:

• Hemmung der MDSC-Akkumulation: Substanzen wie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil) oder bestimmte Chemotherapeutika (z. B. Gemcitabin) können die Zahl der MDSC reduzieren.
• Blockade immunsuppressiver Mechanismen: Arginase-Inhibitoren und iNOS-Inhibitoren werden in klinischen Studien untersucht.
• Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren: Die kombinierte Gabe von MDSC-hemmenden Substanzen und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-PD-1, Anti-CTLA-4) wird intensiv erforscht, um die Wirksamkeit der Immuntherapie zu steigern.
• Förderung der Differenzierung: Vitamin D3, all-trans-Retinolsäure (ATRA) und andere Substanzen können MDSC zur Ausreifung in funktionale Immunzellen anregen.

Quellen

1. Veglia, F., Sanseviero, E. & Gabrilovich, D. I. (2021). Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity. Nature Reviews Immunology, 21(8), 485–498. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00532-3
2. Bronte, V. et al. (2016). Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nature Communications, 7, 12150. https://doi.org/10.1038/ncomms12150
3. Kumar, V., Patel, S., Tcyganov, E. & Gabrilovich, D. I. (2016). The nature of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment. Trends in Immunology, 37(3), 208–220. https://doi.org/10.1016/j.it.2016.01.004