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NTRK Fusion – Genetik, Diagnose und Therapie
Eine NTRK Fusion ist eine genetische Veränderung, bei der NTRK-Gene mit anderen Genen verschmelzen und so unkontrolliertes Tumorwachstum auslösen können.
Zu bevorzugten Quellen hinzufügenWissenswertes über "NTRK Fusion"
Eine NTRK Fusion ist eine genetische Veränderung, bei der NTRK-Gene mit anderen Genen verschmelzen und so unkontrolliertes Tumorwachstum auslösen können.
Was ist eine NTRK Fusion?
Eine NTRK Fusion (auch NTRK-Genfusion genannt) ist eine spezifische genetische Veränderung in Tumorzellen. Dabei verschmelzen die Gene NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 – welche für die Rezeptortyrosinkinasen TrkA, TrkB und TrkC kodieren – mit einem anderen, nicht verwandten Gen. Das Ergebnis ist ein sogenanntes Fusionsprotein, das dauerhaft aktiv ist und unkontrolliertes Zellwachstum sowie Tumorbildung fördern kann.
NTRK-Fusionen kommen in einer Vielzahl unterschiedlicher Tumortypen vor und gelten als tumoragnostischer Biomarker, das heißt, sie sind unabhängig von der Lokalisation des Tumors im Körper therapeutisch relevant.
Ursachen und Entstehung
NTRK-Fusionen entstehen durch chromosomale Umstrukturierungen, bei denen Teile verschiedener Gene miteinander verbunden werden. Diese Veränderungen sind somatisch, das heißt, sie entstehen im Laufe des Lebens in einzelnen Körperzellen und werden in der Regel nicht vererbt.
- NTRK1-Fusionen sind häufig bei papillärem Schilddrüsenkarzinom und kolorektalem Karzinom beschrieben.
- NTRK2-Fusionen treten unter anderem bei Gliomen und anderen Hirntumoren auf.
- NTRK3-Fusionen sind charakteristisch für das sekretörische Mammakarzinom und das infantile Fibrosarkom.
Insgesamt sind NTRK-Fusionen in der allgemeinen Krebspopulation selten (unter 1 %), können jedoch bei bestimmten seltenen Tumortypen sehr häufig vorkommen (bis zu 90 %).
Betroffene Tumorarten
NTRK-Fusionen wurden in über 20 verschiedenen Tumortypen nachgewiesen, darunter:
- Schilddrüsenkarzinom
- Kolorektales Karzinom
- Lungenkarzinom (NSCLC)
- Speicheldrüsenkarzinom
- Infantiles Fibrosarkom
- Sekretörisches Mammakarzinom
- Gliome und andere ZNS-Tumoren
- Kongenitales mesoblastisches Nephrom
Diagnose
Der Nachweis einer NTRK-Fusion erfolgt durch molekulare Diagnostik am Tumorgewebe. Folgende Methoden werden eingesetzt:
- Next-Generation Sequencing (NGS): Umfassende genomische Analyse, die gleichzeitig viele genetische Veränderungen erfassen kann – Goldstandard für den Fusionsnachweis.
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Weist Genumlagerungen auf chromosomaler Ebene nach.
- Immunhistochemie (IHC): Kann als Screening-Methode eingesetzt werden, da NTRK-Fusionsproteine oft überexprimiert sind; erfordert jedoch eine Bestätigung durch NGS oder FISH.
- Reverse-Transkriptase-PCR (RT-PCR): Gezielte Methode zum Nachweis bekannter Fusionsvarianten.
Eine frühzeitige Testung ist wichtig, da das Vorliegen einer NTRK-Fusion über den Einsatz gezielter, hochwirksamer Therapien entscheidet.
Behandlung – TRK-Inhibitoren
Die Entdeckung von NTRK-Fusionen hat die Entwicklung gezielter Therapien, sogenannter TRK-Inhibitoren (Tropomyosin-Rezeptorkinase-Inhibitoren), ermöglicht. Diese Wirkstoffe blockieren das durch die Fusion entstehende überaktive Fusionsprotein und hemmen so das Tumorwachstum.
Zugelassene TRK-Inhibitoren
- Larotrectinib (Vitrakvi®): Der erste tumoragnostisch zugelassene TRK-Inhibitor. Er ist für Erwachsene und Kinder mit soliden Tumoren zugelassen, die eine NTRK-Genfusion aufweisen und für die keine geeignete Standardtherapie verfügbar ist oder die nach einer Standardtherapie einen Krankheitsprogress gezeigt haben.
- Entrectinib (Rozlytrek®): Ein weiterer TRK-Inhibitor, der zusätzlich auch ROS1- und ALK-Fusionen hemmt. Er ist bei Erwachsenen mit NTRK-fusionspositiven soliden Tumoren zugelassen.
Wirksamkeit
Klinische Studien zeigen bei NTRK-Fusionspositiven Tumoren unter TRK-Inhibitoren bemerkenswert hohe Ansprechraten von 57–79 %, und das über verschiedene Tumorentitäten hinweg. Viele Patienten zeigen anhaltende Remissionen.
Resistenz und sekundäre Mutationen
Im Laufe der Behandlung können sekundäre Mutationen im NTRK-Gen auftreten, die zu einer Resistenz gegenüber TRK-Inhibitoren der ersten Generation führen. TRK-Inhibitoren der zweiten Generation, wie Selitrectinib und Repotrectinib, werden in klinischen Studien erprobt, um diese Resistenzmechanismen zu überwinden.
Bedeutung in der Onkologie
NTRK-Fusionen stehen beispielhaft für das Prinzip der präzisionsonkologischen Medizin: Die Therapieentscheidung richtet sich nicht nach der Lokalisation des Tumors, sondern nach seinem molekularen Profil. Dies macht NTRK-Fusionen zu einem Paradebeispiel für tumoragnostische Therapiekonzepte und unterstreicht die wachsende Bedeutung der molekularen Diagnostik in der modernen Krebsmedizin.
Quellen
- Drilon A. et al. – Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine, 2018.
- Doebele R.C. et al. – Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours. The Lancet Oncology, 2020.
- Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) – Produktinformation Vitrakvi (Larotrectinib) und Rozlytrek (Entrectinib), www.ema.europa.eu.
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