PALB2 – Gen, Mutation & Krebsrisiko

Was ist PALB2?

PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) ist ein menschliches Gen, das die Bauanleitung für ein gleichnamiges Protein liefert. Dieses Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der Reparatur von Schäden in der Erbsubstanz (DNA). PALB2 arbeitet dabei eng mit den bekannten Tumorsuppressorproteinen BRCA1 und BRCA2 zusammen und ist ein wesentlicher Bestandteil des zellulären DNA-Reparatursystems.

Funktion des PALB2-Gens

Das PALB2-Protein erfüllt mehrere wichtige Aufgaben innerhalb der Zelle:

• Es verbindet BRCA1 und BRCA2 miteinander und ermöglicht so deren Zusammenarbeit bei der DNA-Reparatur.
• Es ist an der homologen Rekombination beteiligt – einem präzisen Mechanismus, mit dem die Zelle Doppelstrangbrüche in der DNA fehlerfrei repariert.
• Es stabilisiert BRCA2 im Zellkern und sorgt dafür, dass das Reparaturprotein an den richtigen Ort gebracht wird.

Fällt die Funktion von PALB2 aus, können DNA-Schäden nicht mehr korrekt repariert werden. Dies führt zur Ansammlung von genetischen Veränderungen in der Zelle – ein entscheidender Schritt in der Entstehung von Krebs.

PALB2-Mutationen und Krebsrisiko

Veränderungen (Mutationen) im PALB2-Gen können vererbt werden und erhöhen das Risiko, bestimmte Krebsarten zu entwickeln, erheblich. Man spricht dann von einer pathogenen Keimbahnmutation.

Brustkrebsrisiko

Trägerinnen einer PALB2-Mutation haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Studien zeigen, dass das lebenslange Brustkrebsrisiko bei betroffenen Frauen bei etwa 35 bis 60 Prozent liegen kann, abhängig von der familiären Vorbelastung. Damit gilt PALB2 nach BRCA1 und BRCA2 als eines der wichtigsten bekannten Hochrisikogens für Brustkrebs.

Eierstockkrebsrisiko

Das Risiko für Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) ist bei PALB2-Mutationsträgerinnen ebenfalls erhöht, wenn auch geringer als bei BRCA1/2-Mutationen. Das genaue Risikoausmaß wird noch in laufenden Studien untersucht.

Bauchspeicheldrüsenkrebsrisiko

PALB2-Mutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) assoziiert. Das Risiko ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung mehrfach erhöht.

Weitere Krebsarten

Es gibt Hinweise darauf, dass PALB2-Mutationen auch das Risiko für andere Tumorarten, wie Magenkrebs oder männlichen Brustkrebs, erhöhen können, wobei die Datenlage hier noch weniger eindeutig ist.

Vererbung

PALB2-Mutationen werden autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass bereits eine veränderte Kopie des Gens (von einem Elternteil) ausreicht, um das erhöhte Krebsrisiko weiterzugeben. Jedes Kind einer Trägerperson hat eine 50-prozentige Chance, die Mutation zu erben. Das Erkrankungsrisiko selbst hängt aber von weiteren Faktoren wie Lebensstil, Umwelt und anderen genetischen Einflussgrößen ab.

Diagnose und genetische Testung

Die Diagnose einer PALB2-Mutation erfolgt durch eine molekulargenetische Untersuchung (Gentest) aus einer Blut- oder Speichelprobe. Indiziert ist ein solcher Test unter anderem bei:

• Persönlicher Vorgeschichte von Brustkrebs, insbesondere in jungem Alter
• Familiärer Häufung von Brust-, Eierstock- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Bekannter PALB2-Mutation in der Familie
• Negativem BRCA1/2-Testergebnis bei trotzdem hohem familiärem Risiko

Genetische Tests werden in der Regel im Rahmen einer humangenetischen Beratung angeboten und durchgeführt, um Betroffene umfassend über Bedeutung, Möglichkeiten und Grenzen der Ergebnisse aufzuklären.

Vorsorge und Risikomanagement

Für Personen mit einer nachgewiesenen PALB2-Mutation bestehen spezifische Empfehlungen zur Krebsvorsorge und Risikoreduktion:

• Engmaschige Früherkennung: Regelmäßige Brustuntersuchungen ab einem früheren Alter als üblich, oft ergänzt durch MRT-Untersuchungen der Brust.
• Risikoreduzierungsoperationen: In bestimmten Fällen kann eine prophylaktische (vorbeugende) Mastektomie oder Entfernung der Eierstöcke in Betracht gezogen werden.
• Medikamentöse Chemoprävention: Bestimmte Medikamente können das Brustkrebsrisiko senken.
• Reguläre ärztliche Begleitung durch spezialisierte Zentren für hereditären Brust- und Eierstockkrebs.

Bedeutung für die Krebstherapie

Die Kenntnis einer PALB2-Mutation hat auch Auswirkungen auf die Behandlung bereits erkrankter Personen. Da das DNA-Reparatursystem gestört ist, sprechen PALB2-assoziierte Tumoren häufig gut auf bestimmte Therapien an:

• PARP-Inhibitoren (z.B. Olaparib, Niraparib): Diese Medikamente blockieren einen weiteren DNA-Reparaturweg und führen so gezielt zum Absterben von Tumorzellen mit PALB2-Mutation.
• Platinhaltige Chemotherapien: Auch diese Substanzen wirken besonders gut bei Tumoren mit defektem homologen Rekombinationssystem.

Quellen

1. Antoniou AC et al. - Breast-Cancer Risk in Families with Mutations in PALB2. New England Journal of Medicine, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1400382
2. Tischkowitz M, Xia B. - PALB2/FANCN: Recombining Cancer and Fanconi Anemia. Cancer Research, 2010. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2773
3. Deutsches Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBREK) - Leitlinien und Empfehlungen zur Risikoabklärung, 2023. Verfügbar unter: www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de