PD-1 Achse: Immunkontrollpunkt & Krebstherapie

Was ist die PD-1 Achse?

Die PD-1 Achse (auch PD-1-Achse geschrieben) bezeichnet ein zentrales Signalweg-System des Immunsystems, das die Aktivität von T-Zellen – also bestimmten Abwehrzellen des Körpers – reguliert. Der Begriff setzt sich aus dem Rezeptor PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) und seinen Bindungspartnern, den Liganden PD-L1 und PD-L2, zusammen. Das Zusammenspiel dieser Moleküle bildet die sogenannte PD-1 Achse.

Unter normalen Bedingungen dient die PD-1 Achse als wichtiger Bremsmechanismus des Immunsystems: Sie verhindert überschießende Immunreaktionen und schützt gesunde Körperzellen vor Angriffen durch das eigene Immunsystem. Bei bestimmten Krebserkrankungen jedoch missbrauchen Tumorzellen diesen Mechanismus, um sich der Erkennung und Zerstörung durch T-Zellen zu entziehen.

Biologische Grundlagen

Der Rezeptor PD-1

PD-1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen gebildet wird. Es wirkt als sogenannter Immun-Checkpoint – ein Kontrollpunkt, der die Stärke und Dauer einer Immunantwort begrenzt. Wenn PD-1 an seinen Liganden bindet, wird die T-Zelle gehemmt und ihre Aktivität reduziert.

Die Liganden PD-L1 und PD-L2

PD-L1 (auch CD274 oder B7-H1 genannt) und PD-L2 (auch CD273 oder B7-DC genannt) sind die natürlichen Bindungspartner von PD-1. PD-L1 wird auf vielen verschiedenen Körperzellen sowie auf Immunzellen exprimiert und spielt die größere klinische Rolle. PD-L2 wird hauptsächlich auf bestimmten Immunzellen gefunden.

Funktion im gesunden Organismus

Im gesunden Körper schützt die PD-1 Achse vor Autoimmunerkrankungen: Sie sorgt dafür, dass T-Zellen nach Bewältigung einer Infektion wieder abgebremst werden und keine gesunden Gewebe angreifen. Dieser Schutzmechanismus ist lebenswichtig, um das Gleichgewicht zwischen ausreichender Immunabwehr und Selbsttoleranz aufrechtzuerhalten.

Bedeutung bei Krebserkrankungen

Viele Tumorzellen entwickeln die Fähigkeit, PD-L1 in großen Mengen auf ihrer Oberfläche zu exprimieren. Dadurch senden sie ein falsches "Stopp"-Signal an angreifende T-Zellen: Die T-Zellen binden über ihren PD-1-Rezeptor an das tumorale PD-L1, werden gehemmt und können den Tumor nicht mehr wirksam bekämpfen. Dieser Vorgang wird als Immune Escape (Immunflucht) bezeichnet.

Krebsarten, bei denen eine Überexpression von PD-L1 besonders häufig beobachtet wird, sind unter anderem:

• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• Malignes Melanom (schwarzer Hautkrebs)
• Nierenzellkarzinom
• Harnblasenkarzinom
• Klassisches Hodgkin-Lymphom
• Triple-negatives Mammakarzinom

Therapeutische Bedeutung: Checkpoint-Inhibitoren

Die Entdeckung der PD-1 Achse hat eine Revolution in der Krebstherapie ausgelöst. Sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren gezielt entweder den PD-1-Rezeptor oder den PD-L1-Liganden und heben damit die Hemmung der T-Zellen auf. Dadurch wird das Immunsystem wieder in die Lage versetzt, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen.

PD-1-Inhibitoren

Antikörper, die an PD-1 binden und dessen Interaktion mit PD-L1/PD-L2 blockieren. Beispiele zugelassener Wirkstoffe:

• Pembrolizumab (Keytruda®)
• Nivolumab (Opdivo®)
• Cemiplimab (Libtayo®)

PD-L1-Inhibitoren

Antikörper, die an PD-L1 binden und dessen Interaktion mit PD-1 blockieren. Beispiele:

• Atezolizumab (Tecentriq®)
• Durvalumab (Imfinzi®)
• Avelumab (Bavencio®)

Diagnostische Relevanz: PD-L1-Testung

Vor dem Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren wird in vielen Fällen der PD-L1-Expressionsstatus des Tumors bestimmt. Dies geschieht mittels immunhistochemischer Färbung von Tumorgewebe. Der Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen (angegeben als Tumor Proportion Score, TPS, oder Combined Positive Score, CPS) kann als Vorhersagewert für das Ansprechen auf eine Immuntherapie dienen. Ein hoher PD-L1-Expressionswert ist bei einigen Tumorarten mit einem besseren Therapieansprechen assoziiert.

Nebenwirkungen und Risiken der Checkpoint-Inhibitor-Therapie

Da Checkpoint-Inhibitoren die natürlichen Bremsen des Immunsystems lösen, kann es zu sogenannten immunvermittelten Nebenwirkungen (immune-related Adverse Events, irAEs) kommen. Diese können verschiedene Organe betreffen:

• Haut (Ausschlag, Juckreiz)
• Darm (Kolitis, Durchfall)
• Leber (Hepatitis)
• Lunge (Pneumonitis)
• Endokrine Drüsen (Schilddrüsenentzündung, Hypophysitis)

Diese Nebenwirkungen können leicht bis lebensbedrohlich sein und erfordern eine engmaschige ärztliche Überwachung sowie gegebenenfalls den Einsatz von Kortikosteroiden.

Ausblick und Forschung

Die PD-1 Achse ist nach wie vor ein intensiv erforschter Bereich der Onkologie und Immunologie. Aktuelle Studien untersuchen unter anderem Kombinationstherapien (z.B. PD-1-Inhibitoren zusammen mit CTLA-4-Blockade oder Chemotherapie), neue Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens sowie die Rolle der PD-1 Achse bei chronischen Infektionskrankheiten wie HIV oder Hepatitis.

Quellen

1. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350-1355. doi:10.1126/science.aar4060
2. Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2016;16(5):275-287.
3. National Cancer Institute (NCI). Immune Checkpoint Inhibitors. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy/checkpoint-inhibitors (abgerufen 2024)