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PD-1 Rezeptor – Funktion & Immuntherapie

Der PD-1 Rezeptor ist ein Immun-Checkpoint-Protein auf T-Zellen, das die Immunantwort reguliert. Krebszellen nutzen ihn, um der Abwehr zu entgehen – Grundlage moderner Immuntherapien.

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Wissenswertes über "PD-1 Rezeptor"

Der PD-1 Rezeptor ist ein Immun-Checkpoint-Protein auf T-Zellen, das die Immunantwort reguliert. Krebszellen nutzen ihn, um der Abwehr zu entgehen – Grundlage moderner Immuntherapien.

Was ist der PD-1 Rezeptor?

Der PD-1 Rezeptor (englisch: Programmed Cell Death Protein 1) ist ein sogenanntes Immun-Checkpoint-Protein, das auf der Oberfläche von T-Zellen – einer wichtigen Gruppe von Immunzellen – sowie auf anderen Immunzellen vorkommt. Der Rezeptor wurde in den 1990er Jahren entdeckt und spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Immunantwort des menschlichen Körpers.

PD-1 gehört zur Familie der CD28-Rezeptoren und wird durch das Gen PDCD1 kodiert. Seine Hauptaufgabe besteht darin, eine überschießende Immunreaktion zu verhindern und so das Gleichgewicht zwischen ausreichender Immunabwehr und Schutz vor Autoimmunerkrankungen aufrechtzuerhalten.

Wirkmechanismus

Der PD-1 Rezeptor wird aktiviert, wenn er an seine spezifischen Liganden – PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) oder PD-L2 – bindet. Diese Liganden werden von verschiedenen Körperzellen, aber auch von Tumorzellen exprimiert.

Wenn PD-1 an PD-L1 oder PD-L2 bindet, werden hemmende Signale in die T-Zelle übertragen. Dies führt zu:

Verringerter Aktivität und Proliferation der T-Zellen
Reduzierter Produktion von Zytokinen (Botenstoffe des Immunsystems)
Erhöhter T-Zell-Erschöpfung bei chronischen Erkrankungen
Förderung der Immuntoleranz gegenueber körpereigenen Geweben

Unter normalen Umständen ist dieser Mechanismus lebenswichtig, da er Autoimmunreaktionen verhindert. Bei Krebs jedoch nutzen Tumorzellen diesen Weg, um der Erkennung und Vernichtung durch das Immunsystem zu entgehen.

Bedeutung in der Onkologie

Viele Krebszellen überexprimieren den Liganden PD-L1, wodurch sie in der Lage sind, die T-Zell-Aktivität zu unterdrücken und einer Immunantwort zu entgehen. Dieser Mechanismus der Immunevasion ist bei zahlreichen Tumorarten nachgewiesen worden, darunter:

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Malignes Melanom (schwarzer Hautkrebs)
Nierenzellkarzinom
Blasenkrebs (Urothelkarzinom)
Hodgkin-Lymphom
Kopf-Hals-Tumoren

Die Entdeckung dieses Mechanismus legte den Grundstein für die Entwicklung einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten, den sogenannten Checkpoint-Inhibitoren.

PD-1-Inhibitoren als Immuntherapie

Auf Basis des PD-1-Rezeptors wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die den Rezeptor oder seine Liganden blockieren und so die Immunantwort gegen Tumorzellen wiederherstellen. Diese Medikamente nennt man PD-1-Inhibitoren oder Anti-PD-1-Antikörper.

Zugelassene PD-1-Inhibitoren (Beispiele)

Pembrolizumab (Keytruda®): blockiert PD-1 direkt
Nivolumab (Opdivo®): blockiert PD-1 direkt
Atezolizumab (Tecentriq®): blockiert PD-L1
Durvalumab (Imfinzi®): blockiert PD-L1

Diese Substanzen haben die Behandlung verschiedener Krebsarten revolutionär verändert und in manchen Fällen zu langanhaltenden Remissionen geführt, selbst bei fortgeschrittenen Tumorstadien.

Rolle bei Autoimmunerkrankungen und Infektionskrankheiten

Neben Krebs ist der PD-1 Rezeptor auch bei anderen Erkrankungen von Bedeutung:

Autoimmunerkrankungen: Ein Defizit der PD-1-Signalgebung kann zu einer erhöhten Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes oder rheumatoide Arthritis führen.
Chronische Infektionen: Bei Erkrankungen wie HIV oder Hepatitis B kommt es zu einer erhöhten PD-1-Expression auf erschopften T-Zellen, was die Immunkontrolle der Infektion beeinträchtigt.
Transplantationsmedizin: Die PD-1-Achse spielt eine Rolle bei der Toleranz gegenueber transplantierten Organen.

Nebenwirkungen der PD-1-Blockade

Da PD-1-Inhibitoren das Immunsystem allgemein aktivieren, können sie auch gesundes Gewebe angreifen. Typische immunvermittelte Nebenwirkungen umfassen:

Hautausschlag und Juckreiz (Dermatitis)
Entzündungen der Lunge (Pneumonitis)
Leberentzündung (Hepatitis)
Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hypothyreose oder Hyperthyreose)
Darmenzuendung (Kolitis)
Selten: Entzündungen des Herzens (Myokarditis) oder des Nervensystems

Diese Nebenwirkungen erfordern ein engmaschiges ärztliches Monitoring und werden bei Bedarf mit Kortikosteroiden behandelt.

Diagnostische Relevanz: PD-L1-Testung

Vor dem Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren wird bei vielen Tumorarten die PD-L1-Expression im Tumorgewebe mittels Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Ein hoher PD-L1-Wert kann auf ein besseres Ansprechen auf die Therapie hinweisen, ist jedoch nicht der einzige Prädiktionsmarker.

Quellen

Ishida Y. et al. - Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO Journal, 11(11):3887-3895, 1992.
Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. - Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell, 27(4):450-461, 2015. PubMed PMID: 25858804.
World Health Organization (WHO) - Cancer Immunotherapy Overview. Zugriff über: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

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