Proteostase – Bedeutung, Funktion und Krankheiten

Was ist Proteostase?

Der Begriff Proteostase setzt sich aus den Wörtern „Protein“ und „Homöostase“ zusammen und beschreibt das dynamische Gleichgewicht aller Proteine innerhalb einer Zelle oder eines Organismus. Proteine sind die funktionellen Bausteine des Lebens: Sie steuern Stoffwechselprozesse, bilden Strukturen, transportieren Moleküle und regulieren Signalwege. Damit Zellen einwandfrei funktionieren, müssen Proteine in der richtigen Menge, der richtigen Form und am richtigen Ort vorhanden sein.

Die Proteostase umfasst alle Prozesse, die sicherstellen, dass Proteine korrekt hergestellt (Synthese), in ihre funktionelle dreidimensionale Struktur gefaltet (Faltung), bei Bedarf repariert (Reifung und Qualitätskontrolle) und schließlich abgebaut werden (Degradation). Dieses Netzwerk aus Prozessen wird auch als Proteostase-Netzwerk bezeichnet.

Komponenten des Proteostase-Netzwerks

Molekulare Chaperone

Chaperone sind Helferproteine, die neu synthetisierte oder unter Stress entfaltete Proteine unterstützen, die korrekte dreidimensionale Struktur einzunehmen. Sie verhindern, dass Proteine verklumpen (Aggregation) und fördern eine fehlerfreie Faltung. Bekannte Chaperone sind zum Beispiel die Hitzeschockproteine (HSP) wie HSP70 und HSP90, die besonders bei zellulärem Stress aktiviert werden.

Ubiquitin-Proteasom-System (UPS)

Das Ubiquitin-Proteasom-System ist der wichtigste Weg zum gezielten Abbau fehlgefalteter oder beschädigter Proteine. Dabei werden Proteine, die nicht mehr benötigt oder falsch gefaltet sind, mit dem kleinen Protein Ubiquitin markiert. Dieses Signal leitet sie zum Proteasom, einem zellulären Abbaukomplex, der die Proteine in ihre Aminosäurebausteine zerlegt.

Autophagie

Die Autophagie (griechisch: „Selbstverzehr“) ist ein weiterer wichtiger Abbauweg, bei dem größere Proteinaggregate oder geschädigte Zellorganellen in speziellen Membranblasen eingeschlossen und anschließend abgebaut werden. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei der Reinigung der Zelle von toxischen Anhäufungen.

Endoplasmatisches Retikulum und Unfolded Protein Response (UPR)

Im Endoplasmatischen Retikulum (ER) findet ein Großteil der Proteinfaltung statt. Wenn dort zu viele fehlgefaltete Proteine auftreten, löst die Zelle eine Stressantwort aus, die sogenannte Unfolded Protein Response (UPR). Diese Reaktion versucht, das Gleichgewicht wiederherzustellen, indem sie die Proteinsynthese drosselt, die Faltungskapazität erhöht und den Abbau fehlgefalteter Proteine beschleunigt.

Bedeutung für Gesundheit und Krankheit

Ein intaktes Proteostase-Netzwerk ist essenziell für die Gesundheit. Wenn dieses Gleichgewicht gestört wird, können sich fehlgefaltete oder aggregierte Proteine anhäufen und toxisch für die Zelle wirken. Solche Störungen der Proteostase sind mit einer Vielzahl von Krankheiten verbunden, darunter:

• Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer (Anhäufung von Amyloid-beta und Tau-Protein), Parkinson (Alpha-Synuclein-Aggregate) und Huntington (mutiertes Huntingtin-Protein)
• Typ-2-Diabetes (Ablagerung von Amyloid im Pankreas)
• Amyloidosen (systemische Ablagerung fehlgefalteter Proteine in Organen)
• Mukoviszidose (durch Fehlfaltung des CFTR-Proteins verursacht)
• Krebs (veränderte Proteostase unterstützt unkontrolliertes Zellwachstum)

Proteostase und Alterung

Mit zunehmendem Alter nimmt die Effizienz des Proteostase-Netzwerks ab. Die Aktivität von Chaperonen und Proteasomen sinkt, während die Häufigkeit fehlgefalteter Proteine zunimmt. Dieser altersbedingte Verlust der Proteostase gilt als ein zentraler Mechanismus des biologischen Alterns und als wichtiger Faktor bei der Entstehung altersbedingter Erkrankungen.

Therapeutische Ansätze

Die gezielte Beeinflussung der Proteostase ist ein vielversprechendes Forschungsfeld in der modernen Medizin. Verschiedene Strategien werden untersucht:

• Proteasom-Inhibitoren: Medikamente wie Bortezomib werden bereits bei bestimmten Krebsarten eingesetzt, um den Proteinabbau zu blockieren und Tumorzellen abzutöten.
• Chaperontherapie: Pharmakologische Chaperone können bei bestimmten Erkrankungen wie der Mukoviszidose eingesetzt werden, um fehlgefaltete Proteine zu stabilisieren.
• Autophagie-Modulatoren: Substanzen, die die Autophagie anregen (z. B. Rapamycin), werden auf ihr Potenzial zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen untersucht.
• Lebensstilinterventionen: Bewegung, kalorische Restriktion und Fasten können das Proteostase-Netzwerk stärken und werden in der Alternsforschung intensiv untersucht.

Quellen

1. Balch, W. E. et al. (2008): „Adapting Proteostasis for Disease Intervention.“ Science, 319(5865), 916–919. DOI: 10.1126/science.1141448
2. Hipp, M. S., Kasturi, P. & Hartl, F. U. (2019): „The proteostasis network and its decline in ageing.“ Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20, 421–435. DOI: 10.1038/s41580-019-0101-y
3. Bhattacharyya, S. et al. (2014): „Regulated protein aggregation: stress granules and neurodegeneration.“ Trends in Neurosciences, 37(10), 583–590. DOI: 10.1016/j.tins.2014.08.003