Pyroptose – Entzündlicher Zelltod einfach erklärt

Was ist Pyroptose?

Pyroptose ist eine besondere Form des programmierten Zelltods, die sich durch eine ausgepägte Entzündungsreaktion auszeichnet. Der Begriff leitet sich aus dem Griechischen ab: pyro bedeutet Feuer und steht für Entzündung, während ptosis so viel wie Fall oder Untergang bedeutet. Im Gegensatz zur stillen, nicht-entzündlichen Apoptose läuft die Pyroptose laut und entzündlich ab und ist damit ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunabwehr des Körpers.

Entdeckt und als eigenständiger Mechanismus beschrieben wurde die Pyroptose erst zu Beginn des 21. Jahrhunderts. Heute gilt sie als zentraler Prozess in der Immunologie und wird intensiv erforscht, da sie an zahlreichen Krankheitsbildern beteiligt ist.

Wirkmechanismus

Pyroptose wird ausgelöst, wenn bestimmte Immunsensoren der Zelle – sogenannte Inflammasome – gefährliche Signale erkennen. Solche Signale können von Krankheitserregern wie Bakterien oder Viren stammen, aber auch von körpereigenen Schadenssignalen (sogenannten DAMPs, damage-associated molecular patterns).

Der Ablauf der Pyroptose erfolgt in mehreren Schritten:

• Aktivierung des Inflammasoms: Inflammasome sind große Proteinkomplexe im Inneren der Zelle. Bekannte Vertreter sind NLRP1, NLRP3 und NLRC4. Sie erkennen Gefahrensignale und aktivieren daraufhin das Enzym Caspase-1 (oder in bestimmten Fällen Caspase-4, -5 oder -11).
• Aktivierung von Gasdermin D: Die aktivierte Caspase spaltet das Protein Gasdermin D. Das entstehende N-terminale Fragment wandert zur Zellmembran und bildet dort Poren (Löcher).
• Zellschwellung und Lyse: Durch die Poren strömen Wasser und Ionen in die Zelle ein. Die Zelle schwillt an und platzt schließlich – ein Vorgang, der als Zytolyse bezeichnet wird.
• Freisetzung von Entzündungsmediatoren: Beim Platzen der Zelle werden stark entzündungsfördernde Botenstoffe, insbesondere Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18), freigesetzt. Diese aktivieren weitere Immunzellen und verstärken die Entzündungsreaktion.

Biologische Bedeutung

Pyroptose hat eine doppelte Rolle im Körper:

• Schutzfunktion: Bei Infektionen hilft Pyroptose, infizierte Zellen schnell zu eliminieren und Krankheitserreger einzudämmen. Die Entzündungsreaktion aktiviert zusätzliche Abwehrmechanismen und kann so die Ausbreitung von Erregern verhindern.
• Krankheitsfördernde Funktion: Eine überschießende oder unkontrollierte Pyroptose kann gesundes Gewebe schädigen und zu chronischen Entzündungen sowie Autoimmunerkrankungen beitragen.

Unterschied zur Apoptose und Nekrose

Es gibt drei klassische Formen des Zelltods, die sich deutlich voneinander unterscheiden:

• Apoptose: Stiller, geordneter Zelltod ohne Entzündung. Die Zelle zerlegt sich in kleine Pakete (apoptotische Körper), die von benachbarten Zellen aufgenommen werden.
• Nekrose: Ungeordneter Zelltod durch direkte Schädigung (z. B. Verletzung, Vergiftung). Führt ebenfalls zur Entzündung, ist aber nicht programmiert.
• Pyroptose: Programmierter, entzündlicher Zelltod. Die Zelle platzt kontrolliert und setzt dabei gezielt Entzündungssignale frei.

Assoziierte Erkrankungen

Pyroptose ist an einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt:

• Infektionskrankheiten: Salmonellose, Legionärskrankheit, Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen nutzen oder lösen Pyroptose aus. Auch bei viralen Infektionen wie COVID-19 spielt sie eine Rolle.
• Sepsis: Eine unkontrollierte Pyroptose trägt zur lebensbedrohlichen Überreaktion des Immunsystems bei Sepsis bei.
• Chronisch-entzündliche Erkrankungen: Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und weitere Autoimmunerkrankungen stehen in Zusammenhang mit einer Dysregulation der pyroptotischen Signalwege.
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Pyroptose in Herzmuskelzellen und Gefäßwandzellen wird mit Arteriosklerose und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Aktuelle Forschungen untersuchen die Rolle der Pyroptose bei Alzheimer und anderen Erkrankungen des Nervensystems.

Diagnostische und therapeutische Bedeutung

Da Pyroptose an vielen Erkrankungen beteiligt ist, rückt sie zunehmend in den Fokus der medizinischen Forschung. Biomarker wie erhöhte Gasdermin-D-Spiegel oder Interleukin-1β im Blut können auf eine aktive Pyroptose hinweisen und bei der Diagnose entzündlicher Erkrankungen helfen.

Therapeutisch werden Inflammasom-Inhibitoren und Substanzen, die die Gasdermin-D-Porenbildung hemmen, erforscht. Erste klinische Studien zeigen vielversprechende Ansätze bei der Behandlung von Sepsis, chronischen Entzündungserkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen. Das Ziel ist es, die schädliche Überreaktion zu bremsen, ohne die wichtige Schutzfunktion des Immunsystems vollständig zu unterbinden.

Quellen

1. Shi, J. et al. (2015): Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature, 526(7575), 660–665. DOI: 10.1038/nature15514
2. Broz, P. & Dixit, V.M. (2016): Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. Nature Reviews Immunology, 16(7), 407–420. DOI: 10.1038/nri.2016.58
3. Cookson, B.T. & Brennan, M.A. (2001): Pro-inflammatory programmed cell death. Trends in Microbiology, 9(3), 113–114. DOI: 10.1016/s0966-842x(00)01936-3