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RET-Gen: Mutation, Krebs & Behandlung
RET ist ein Proto-Onkogen, das für einen Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Mutationen im RET-Gen können verschiedene Krebsarten auslösen, darunter Schilddrüsenkrebs und das MEN2-Syndrom.
Zu bevorzugten Quellen hinzufügenWissenswertes über "RET"
RET ist ein Proto-Onkogen, das für einen Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Mutationen im RET-Gen können verschiedene Krebsarten auslösen, darunter Schilddrüsenkrebs und das MEN2-Syndrom.
Was ist RET?
RET (Rearranged during Transfection) ist ein Proto-Onkogen, das für eine membrangebundene Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Dieses Protein spielt eine zentrale Rolle in der Zellentwicklung, insbesondere bei der Entwicklung des Nervensystems und der Nieren. Das RET-Gen ist auf Chromosom 10q11.2 lokalisiert und wird in verschiedenen Gewebetypen exprimiert, darunter Schilddrüse, Nebennierenmark und Nervenzellen.
Biologische Funktion
Das RET-Protein fungiert als Rezeptor für eine Gruppe von Wachstumsfaktoren, die als GDNF-Familie (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) bekannt sind. Wird RET durch einen dieser Liganden aktiviert, löst es intrazelluläre Signalwege aus, die Zellwachstum, Zellmigration und Überleben regulieren.
- Förderung der Entwicklung des enterischen Nervensystems (Nervensystem des Darms)
- Steuerung der Nieren- und Harnleiterentwicklung
- Unterstützung des Überlebens und der Differenzierung von Nervenzellen
RET-Mutationen und Krankheiten
Mutationen im RET-Gen können zur dauerhaften, unkontrollierten Aktivierung der Kinase führen. Dies fördert übermäßiges Zellwachstum und kann Tumorerkrankungen auslösen. Man unterscheidet zwei Hauptarten von RET-Mutationen:
Keimbahnmutationen (erblich)
Keimbahnmutationen im RET-Gen werden von Eltern an Kinder weitergegeben und sind mit folgenden Erkrankungen assoziiert:
- Multiples Endokrines Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN2A und MEN2B): Ein erbliches Tumorsyndrom, das medulären Schilddrüsenkrebs, Phäochromozytom und Nebenschilddrüsentumoren umfasst.
- Familiärer medulärer Schilddrüsenkrebs (FMTC): Eine erbliche Form des medulären Schilddrüsenkarzinoms ohne weitere endokrine Tumoren.
- Morbus Hirschsprung: Eine angeborene Erkrankung, bei der Nervenzellen im Dickdarm fehlen, was zu schwerer Verstopfung führt. Hier verursachen bestimmte inaktivierende RET-Mutationen die Erkrankung.
Somatische Mutationen (erworben)
Somatische Mutationen entstehen im Laufe des Lebens und sind auf Tumorzellen beschränkt. Relevante Tumortypen mit somatischen RET-Veränderungen sind:
- Meduläres Schilddrüsenkarzinom (MTC): Etwa 40–50 % der sporadischen MTC-Fälle weisen somatische RET-Mutationen auf.
- Papilläres Schilddrüsenkarzinom: Hier treten häufig RET-Rearrangements (RET/PTC-Fusionen) auf.
- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC): RET-Fusionen kommen in 1–2 % der Fälle vor.
- Kolorektales Karzinom und andere solide Tumoren: Seltene RET-Veränderungen werden beschrieben.
Diagnose
Die Diagnose von RET-Mutationen erfolgt durch molekulargenetische Untersuchungen:
- Molekulargenetische Blutuntersuchung: Bei Verdacht auf eine erbliche RET-Mutation wird eine Keimbahnanalyse aus dem Blut durchgeführt.
- Tumorgewebsanalyse (Next Generation Sequencing, NGS): In Tumorgewebe werden somatische Mutationen, Fusionen und Amplifikationen nachgewiesen.
- FISH und RT-PCR: Weitere Methoden zum Nachweis von RET-Rearrangements in Tumorproben.
Behandlung: RET-Inhibitoren
Die Entdeckung von RET als onkogenem Treiber hat zur Entwicklung gezielter Therapien geführt. RET-Inhibitoren sind zielgerichtete Medikamente, die die überaktive RET-Kinase blockieren:
- Selpercatinib (LOXO-292): Ein hochselektiver RET-Inhibitor, zugelassen für RET-veränderten NSCLC, meduläres Schilddrüsenkarzinom und andere RET-Fusionskarzinome.
- Pralsetinib (BLU-667): Ein weiterer selektiver RET-Inhibitor mit ähnlichem Indikationsprofil.
- Cabozantinib und Vandetanib: Ältere Multikinase-Inhibitoren, die ebenfalls RET hemmen, aber weniger spezifisch sind.
Die Therapie mit RET-Inhibitoren ist im Rahmen der Präzisionsonkologie bedeutsam: Nur Patienten, deren Tumor eine RET-Veränderung aufweist, kommen für diese Behandlung in Frage.
Genetische Beratung
Personen mit einer nachgewiesenen Keimbahnmutation im RET-Gen sollten eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Familienmitglieder können auf die Mutation getestet werden, um das individuelle Krebsrisiko frühzeitig einzuschätzen und präventive Maßnahmen einzuleiten.
Quellen
- Drilon A. et al. - Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2020.
- Wells S.A. et al. - Vandetanib in Patients with Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2012.
- Deutsche Krebsgesellschaft - Leitlinie Schilddrüsenkarzinom, AWMF-Registernummer 031-056, 2023.
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