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RET-Gen: Mutation, Krebs & Behandlung

RET ist ein Proto-Onkogen, das für einen Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Mutationen im RET-Gen können verschiedene Krebsarten auslösen, darunter Schilddrüsenkrebs und das MEN2-Syndrom.

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Wissenswertes über "RET"

RET ist ein Proto-Onkogen, das für einen Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Mutationen im RET-Gen können verschiedene Krebsarten auslösen, darunter Schilddrüsenkrebs und das MEN2-Syndrom.

Was ist RET?

RET (Rearranged during Transfection) ist ein Proto-Onkogen, das für eine membrangebundene Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. Dieses Protein spielt eine zentrale Rolle in der Zellentwicklung, insbesondere bei der Entwicklung des Nervensystems und der Nieren. Das RET-Gen ist auf Chromosom 10q11.2 lokalisiert und wird in verschiedenen Gewebetypen exprimiert, darunter Schilddrüse, Nebennierenmark und Nervenzellen.

Biologische Funktion

Das RET-Protein fungiert als Rezeptor für eine Gruppe von Wachstumsfaktoren, die als GDNF-Familie (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) bekannt sind. Wird RET durch einen dieser Liganden aktiviert, löst es intrazelluläre Signalwege aus, die Zellwachstum, Zellmigration und Überleben regulieren.

Förderung der Entwicklung des enterischen Nervensystems (Nervensystem des Darms)
Steuerung der Nieren- und Harnleiterentwicklung
Unterstützung des Überlebens und der Differenzierung von Nervenzellen

RET-Mutationen und Krankheiten

Mutationen im RET-Gen können zur dauerhaften, unkontrollierten Aktivierung der Kinase führen. Dies fördert übermäßiges Zellwachstum und kann Tumorerkrankungen auslösen. Man unterscheidet zwei Hauptarten von RET-Mutationen:

Keimbahnmutationen (erblich)

Keimbahnmutationen im RET-Gen werden von Eltern an Kinder weitergegeben und sind mit folgenden Erkrankungen assoziiert:

Multiples Endokrines Neoplasie-Syndrom Typ 2 (MEN2A und MEN2B): Ein erbliches Tumorsyndrom, das medulären Schilddrüsenkrebs, Phäochromozytom und Nebenschilddrüsentumoren umfasst.
Familiärer medulärer Schilddrüsenkrebs (FMTC): Eine erbliche Form des medulären Schilddrüsenkarzinoms ohne weitere endokrine Tumoren.
Morbus Hirschsprung: Eine angeborene Erkrankung, bei der Nervenzellen im Dickdarm fehlen, was zu schwerer Verstopfung führt. Hier verursachen bestimmte inaktivierende RET-Mutationen die Erkrankung.

Somatische Mutationen (erworben)

Somatische Mutationen entstehen im Laufe des Lebens und sind auf Tumorzellen beschränkt. Relevante Tumortypen mit somatischen RET-Veränderungen sind:

Meduläres Schilddrüsenkarzinom (MTC): Etwa 40–50 % der sporadischen MTC-Fälle weisen somatische RET-Mutationen auf.
Papilläres Schilddrüsenkarzinom: Hier treten häufig RET-Rearrangements (RET/PTC-Fusionen) auf.
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC): RET-Fusionen kommen in 1–2 % der Fälle vor.
Kolorektales Karzinom und andere solide Tumoren: Seltene RET-Veränderungen werden beschrieben.

Diagnose

Die Diagnose von RET-Mutationen erfolgt durch molekulargenetische Untersuchungen:

Molekulargenetische Blutuntersuchung: Bei Verdacht auf eine erbliche RET-Mutation wird eine Keimbahnanalyse aus dem Blut durchgeführt.
Tumorgewebsanalyse (Next Generation Sequencing, NGS): In Tumorgewebe werden somatische Mutationen, Fusionen und Amplifikationen nachgewiesen.
FISH und RT-PCR: Weitere Methoden zum Nachweis von RET-Rearrangements in Tumorproben.

Behandlung: RET-Inhibitoren

Die Entdeckung von RET als onkogenem Treiber hat zur Entwicklung gezielter Therapien geführt. RET-Inhibitoren sind zielgerichtete Medikamente, die die überaktive RET-Kinase blockieren:

Selpercatinib (LOXO-292): Ein hochselektiver RET-Inhibitor, zugelassen für RET-veränderten NSCLC, meduläres Schilddrüsenkarzinom und andere RET-Fusionskarzinome.
Pralsetinib (BLU-667): Ein weiterer selektiver RET-Inhibitor mit ähnlichem Indikationsprofil.
Cabozantinib und Vandetanib: Ältere Multikinase-Inhibitoren, die ebenfalls RET hemmen, aber weniger spezifisch sind.

Die Therapie mit RET-Inhibitoren ist im Rahmen der Präzisionsonkologie bedeutsam: Nur Patienten, deren Tumor eine RET-Veränderung aufweist, kommen für diese Behandlung in Frage.

Genetische Beratung

Personen mit einer nachgewiesenen Keimbahnmutation im RET-Gen sollten eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Familienmitglieder können auf die Mutation getestet werden, um das individuelle Krebsrisiko frühzeitig einzuschätzen und präventive Maßnahmen einzuleiten.

Quellen

Drilon A. et al. - Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2020.
Wells S.A. et al. - Vandetanib in Patients with Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2012.
Deutsche Krebsgesellschaft - Leitlinie Schilddrüsenkarzinom, AWMF-Registernummer 031-056, 2023.

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