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ROS1 – Gen, Mutation & zielgerichtete Therapie

ROS1 ist ein Gen, dessen Veränderungen bei bestimmten Krebsarten wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vorkommen und zielgerichtete Therapien ermöglichen.

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Wissenswertes über "ROS1"

ROS1 ist ein Gen, dessen Veränderungen bei bestimmten Krebsarten wie dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom vorkommen und zielgerichtete Therapien ermöglichen.

Was ist ROS1?

ROS1 (Proto-Onkogen Tyrosinkinase ROS1) ist ein Gen, das den Bauplan für ein Enzym namens Rezeptor-Tyrosinkinase liefert. Dieses Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Zellwachstum, Zellteilung und Überleben. Unter normalen Umständen ist ROS1 an der Entwicklung und Funktion verschiedener Gewebe beteiligt. Treten jedoch bestimmte genetische Veränderungen – sogenannte ROS1-Rearrangements oder ROS1-Fusionen – auf, kann das Enzym dauerhaft aktiviert werden und unkontrolliertes Zellwachstum fördern, was zur Entstehung von Krebs führen kann.

Klinische Bedeutung

ROS1-Rearrangements wurden in verschiedenen Krebsarten nachgewiesen, am häufigsten beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Dort treten sie bei etwa 1–2 % aller Fälle auf. Betroffen sind häufig jüngere Patienten, Nie-Raucher oder Leichtraucher sowie Personen mit Adenokarzinom-Histologie. Darüber hinaus wurden ROS1-Veränderungen auch bei anderen Tumorarten beschrieben, darunter:

Gallengangskarzinom (Cholangiokarzinom)
Magenkarzinom
Ovarialkarzinom
Kolorektales Karzinom
Glioblastom

Molekularer Mechanismus

Bei einem ROS1-Rearrangement bricht ein Stück des Chromosoms, auf dem das ROS1-Gen liegt, ab und verbindet sich mit einem anderen Gen. Das entstehende Fusionsprotein ist dauerhaft aktiv und sendet kontinuierlich Wachstumssignale an die Zelle, ohne dass ein normaler Regulationsmechanismus eingreift. Dieser Prozess wird als onkogene Aktivierung bezeichnet und ist ein zentraler Treiber des Tumorwachstums bei betroffenen Patienten.

Diagnostik

Der Nachweis einer ROS1-Veränderung erfolgt durch molekularpathologische Untersuchungen des Tumorgewebes. Gängige Methoden sind:

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Goldstandard für den Nachweis von Genumlagerungen
Immunhistochemie (IHC): Screening-Methode zum Nachweis des ROS1-Proteins
Next-Generation-Sequencing (NGS): Umfassende genomische Analyse, die gleichzeitig mehrere Veränderungen erfassen kann
Reverse-Transkriptase-PCR (RT-PCR): Nachweis spezifischer Fusionstranskripte

Die Testung auf ROS1 ist Teil der routinemäßigen molekularpathologischen Diagnostik bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und wird von internationalen Leitlinien empfohlen.

Zielgerichtete Therapie

Patienten mit einem ROS1-positiven Tumor können von sogenannten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) profitieren, die gezielt das fehlerhafte ROS1-Fusionsprotein blockieren. Zugelassene Wirkstoffe umfassen:

Crizotinib: Erster zugelassener TKI für ROS1-positive NSCLC; hemmt gleichzeitig ALK und MET
Entrectinib: Neuerer TKI mit zusätzlicher Aktivität gegen NTRK-Fusionen und Wirksamkeit bei Hirnmetastasen
Lorlatinib: Dritte Generation TKI mit breitem Wirkspektrum und Aktivität gegen Resistenzmutationen
Repotrectinib: Neuester zugelassener TKI, wirksam auch bei vorbehandelten Patienten mit Resistenzmutationen

Diese zielgerichteten Therapien zeigen gegenüber klassischer Chemotherapie deutlich höhere Ansprechraten und eine bessere Verträglichkeit bei ROS1-positiven Tumoren.

Resistenzmechanismen

Wie bei anderen zielgerichteten Therapien kann es im Laufe der Behandlung zur Entwicklung von Resistenzen kommen. Häufige Mechanismen sind:

Erwerb von Sekundärmutationen im ROS1-Kinasedomäne (z. B. G2032R-Mutation)
Aktivierung alternativer Signalwege (z. B. über KRAS, EGFR oder MET)
Epithelial-mesenchymale Transition

Bei Therapieversagen wird eine erneute Biopsie und molekulare Analyse empfohlen, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren und die Therapie entsprechend anzupassen.

Quellen

Shaw AT et al. - Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 2014; 371(21):1963–1971.
Drilon A et al. - Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2020; 38(25):2970–2979.
Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) - Produktinformationen zu Crizotinib, Entrectinib und Repotrectinib. Verfügbar unter: www.ema.europa.eu

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