TIGIT-Achse: Immun-Checkpoint & Krebstherapie

Was ist die TIGIT-Achse?

Die TIGIT-Achse bezeichnet ein immunologisches Signalnetzwerk, das sich um den Rezeptor TIGIT (T cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains) dreht. TIGIT ist ein hemmender Rezeptor, der auf der Oberfläche von T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) exprimiert wird. Zusammen mit seinen Liganden und weiteren Rezeptoren bildet er eine regulatorische Achse, die die Aktivität des Immunsystems kontrolliert. Diese Achse gehört zu den sogenannten Immun-Checkpoints – also biologischen Bremsen des Immunsystems, die eine Überreaktion verhindern, aber im Kontext von Krebs oder chronischen Infektionen die Immunantwort unerwünscht dämpfen können.

Bestandteile der TIGIT-Achse

Die TIGIT-Achse umfasst mehrere Moleküle, die miteinander in Wechselwirkung stehen:

• TIGIT: Der zentrale hemmende Rezeptor auf T-Zellen und NK-Zellen.
• CD226 (DNAM-1): Ein aktivierender Rezeptor, der mit TIGIT um dieselben Liganden konkurriert und eine gegensätzliche, stimulierende Wirkung auf Immunzellen ausübt.
• CD112 (Nectin-2) und CD155 (PVR, Poliovirus-Rezeptor): Die wichtigsten Liganden der TIGIT-Achse, die auf Tumorzellen, dendritischen Zellen und anderen Gewebezellen exprimiert werden.
• CD96 und CD112R (PVRIG): Weitere hemmende Rezeptoren, die ebenfalls an dieselben Liganden binden und die immunsuppressive Wirkung verstärken können.

Das Gleichgewicht zwischen dem hemmenden TIGIT und dem aktivierenden CD226 bestimmt, ob eine Immunzelle aktiviert oder inhibiert wird.

Wirkmechanismus

Wenn TIGIT an seinen Liganden CD155 oder CD112 bindet, werden intrazelluläre Signalwege ausgelöst, die die T-Zell-Aktivierung hemmen. Dies geschieht auf mehreren Wegen:

• Direkte Hemmung: TIGIT überträgt über seine intrazelluläre ITIM-Domäne (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) hemmende Signale in die T-Zelle.
• Kompetition mit CD226: Da TIGIT eine höhere Bindungsaffinität zu CD155 hat als CD226, verdrängt es den aktivierenden Rezeptor und reduziert so die Aktivierungssignale.
• Indirekte Hemmung über dendritische Zellen: Die Bindung von TIGIT an CD155 auf dendritischen Zellen fördert die Ausschüttung des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 und hemmt gleichzeitig pro-inflammatorische Zytokine wie IL-12, was die Immunantwort insgesamt schwächt.
• Förderung regulatorischer T-Zellen: TIGIT wird besonders stark auf sogenannten regulatorischen T-Zellen (Tregs) exprimiert und trägt dazu bei, deren immunsuppressive Funktion zu verstärken.

Bedeutung bei Krebs

Tumorzellen exprimieren häufig hohe Mengen der TIGIT-Liganden CD155 und CD112, um sich so vor der Erkennung und Zerstörung durch das Immunsystem zu schützen. Indem sie über TIGIT eine immunsuppressive Mikroumgebung erzeugen, können Krebszellen der Immunüberwachung entkommen. Dieses Phänomen wird als Immunevasion bezeichnet. In vielen Tumorentitäten – darunter Lungen-, Darm-, Leber- und Gebärmutterhalskrebs sowie hämatologische Neoplasien – wurde eine Überexpression von CD155 nachgewiesen, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist.

Therapeutische Ansätze: TIGIT-Inhibitoren

Die Blockade der TIGIT-Achse ist ein vielversprechender Ansatz in der Immun-Checkpoint-Therapie. Durch den Einsatz von Anti-TIGIT-Antikörpern soll die künstliche Bremse des Immunsystems gelöst werden, sodass T-Zellen und NK-Zellen Tumorzellen wieder effektiv bekämpfen können.

Wichtige Substanzen in der klinischen Entwicklung

• Tiragolumab: Ein Anti-TIGIT-Antikörper von Roche/Genentech, der in Kombination mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in mehreren Phase-II- und Phase-III-Studien untersucht wird.
• Domvanalimab: Ein weiterer Anti-TIGIT-Antikörper (Arcus Biosciences), der in Kombination mit PD-1-Inhibitoren getestet wird.
• Vibostolimab: Entwickelt von MSD, wird in Kombination mit Pembrolizumab erprobt.

Kombinationsstrategien

Da TIGIT und PD-1/PD-L1 unterschiedliche, sich ergänzende Mechanismen der Immunsuppression nutzen, verspricht die kombinierte Blockade beider Achsen eine synergistische Wirkung. Viele laufende Studien untersuchen daher Anti-TIGIT-Antikörper in Kombination mit bereits zugelassenen PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren wie Pembrolizumab oder Atezolizumab.

TIGIT-Achse bei anderen Erkrankungen

Neben der Onkologie spielt die TIGIT-Achse auch bei anderen Erkrankungen eine Rolle:

• Chronische Virusinfektionen: Bei HIV, Hepatitis B und C sowie SARS-CoV-2 wurde eine erhöhte TIGIT-Expression auf erschöpften T-Zellen beobachtet, was zur Persistenz der Infektion beiträgt.
• Autoimmunerkrankungen: Da TIGIT die Immunantwort dämpft, könnte eine Stimulation der TIGIT-Achse theoretisch bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch genutzt werden.

Quellen

1. Johnston RJ et al. - The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function. Cancer Cell, 2014. PubMed PMID: 24856585.
2. Chauvin JM, Zarour HM - TIGIT in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020. DOI: 10.1136/jitc-2020-000957.
3. Manieri NA et al. - TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends in Immunology, 2017. DOI: 10.1016/j.it.2016.10.002.