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Tryptophanhydroxylase – Enzym der Serotoninsynthese

Tryptophanhydroxylase ist ein Enzym, das den ersten Schritt der Serotoninsynthese katalysiert. Es wandelt die Aminosäure Tryptophan in 5-Hydroxytryptophan um und spielt eine zentrale Rolle im Nervensystem.

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Wissenswertes über "Tryptophanhydroxylase"

Tryptophanhydroxylase ist ein Enzym, das den ersten Schritt der Serotoninsynthese katalysiert. Es wandelt die Aminosäure Tryptophan in 5-Hydroxytryptophan um und spielt eine zentrale Rolle im Nervensystem.

Was ist Tryptophanhydroxylase?

Tryptophanhydroxylase (TPH) ist ein Enzym aus der Gruppe der Monooxygenasen, das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese von Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) katalysiert. Es hydroxyliert die essenzielle Aminosäure L-Tryptophan zu 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), das anschließend durch das Enzym aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase zu Serotonin umgewandelt wird.

Es existieren zwei Isoformen des Enzyms: TPH1, das hauptsächlich in den enterochromaffinen Zellen des Darms sowie in der Epiphyse (Zirbeldrüse) vorkommt, und TPH2, das vorwiegend in den serotonergen Neuronen des Hirnstamms, insbesondere in den Raphe-Kernen, exprimiert wird.

Wirkmechanismus

Tryptophanhydroxylase benötigt für seine Funktion mehrere Kofaktoren:

Tetrahydrobiopterin (BH4) als Elektronendonor
Molekularer Sauerstoff (O2)
Eisen (Fe²⁺) im aktiven Zentrum des Enzyms

Durch die enzymatische Reaktion wird eine Hydroxylgruppe (-OH) an die 5-Position des Indolrings von L-Tryptophan eingefügt, wodurch 5-HTP entsteht. Dieser Schritt ist der limitierende Faktor der gesamten Serotoninsynthese, da die Enzymaktivität und die Verfügbarkeit von Tryptophan die Menge an produziertem Serotonin direkt beeinflussen.

Biologische Bedeutung

Da Serotonin eine entscheidende Rolle bei zahlreichen physiologischen und psychologischen Prozessen spielt, hat die Aktivität der Tryptophanhydroxylase weitreichende Auswirkungen:

Stimmungsregulation: Serotonin im Gehirn beeinflusst Stimmung, Emotionen und Wohlbefinden.
Schlaf-Wach-Rhythmus: TPH1 in der Zirbeldrüse liefert das Substrat für die Melatoninsynthese.
Darmfunktion: TPH1 im Darm produziert den Großteil des körpereigenen Serotonins, das die Darmmotorik reguliert.
Blutgerinnung: Serotonin aus Thrombozyten ist an der Vasokonstriktion und Blutgerinnung beteiligt.

Klinische Relevanz

Veränderungen in der Aktivität oder Expression der Tryptophanhydroxylase sind mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert:

Psychiatrische Erkrankungen

Polymorphismen in den Genen TPH1 und TPH2 wurden mit einem erhöhten Risiko für Depressionen, Angststörungen, bipolare Störungen und Suizidalität in Verbindung gebracht. Eine verminderte TPH2-Aktivität im Gehirn kann zu einem Serotoninmangel und damit zu depressiven Symptomen beitragen.

Gastrointestinale Erkrankungen

Eine veränderte TPH1-Aktivität im Darm ist bei Erkrankungen wie dem Reizdarmsyndrom (RDS) und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beschrieben worden. TPH1-Inhibitoren wie Telotristat werden klinisch bei karzinoidem Syndrom eingesetzt, um die übermäßige Serotoninproduktion im Darm zu reduzieren.

Karzinoide Tumoren

Neuroendokrine Tumoren, sogenannte Karzinoide, exprimieren oft hohe Mengen an TPH1 und produzieren exzessiv Serotonin, was zu typischen Symptomen wie Flush, Durchfall und Herzerkrankungen führt.

Regulation der Tryptophanhydroxylase

Die Aktivität des Enzyms wird auf mehreren Ebenen reguliert:

Substratangebot: Die Verfügbarkeit von L-Tryptophan, das mit anderen großen neutralen Aminosäuren um den Transport über die Blut-Hirn-Schranke konkurriert, beeinflusst die zentrale Serotoninsynthese.
Phosphorylierung: TPH kann durch Kinasen wie die Proteinkinase A (PKA) und die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM-Kinase) phosphoryliert und dadurch aktiviert werden.
Feedback-Mechanismen: Serotonin selbst kann über präsynaptische Autorezeptoren (5-HT1A, 5-HT1B) die eigene Synthese hemmen.
Genexpression: Hormonelle Signale, Stresshormone (z. B. Cortisol) und zirkadiane Rhythmen modulieren die Transkription der TPH-Gene.

Pharmakologische Bedeutung

Die Tryptophanhydroxylase ist ein wichtiger Angriffspunkt in der modernen Pharmakotherapie:

Telotristat ethyl (Xermelo): Ein oraler TPH-Inhibitor, zugelassen zur Behandlung von Diarrhoe beim karzinoidem Syndrom.
Indirekte Modulation: Viele Antidepressiva (z. B. SSRIs) beeinflussen nicht direkt TPH, erhöhen jedoch die synaptische Serotoninverfügbarkeit. Eine ausreichende Tryptophan-Zufuhr über die Nahrung ist Voraussetzung für deren Wirksamkeit.
5-HTP-Supplementierung: Da 5-HTP das direkte Produkt der TPH-Reaktion ist, wird es als Nahrungsergänzungsmittel zur Unterstützung der Serotoninsynthese eingesetzt, obwohl die klinische Evidenz noch begrenzt ist.

Quellen

Walther, D. J. & Bader, M. (2003). A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochemical Pharmacology, 66(9), 1673-1680. PubMed PMID: 14563489.
Berger, M., Gray, J. A. & Roth, B. L. (2009). The expanded biology of serotonin. Annual Review of Medicine, 60, 355-366. PubMed PMID: 19630576.
Kulke, M. H. et al. (2017). Telotristat ethyl, a tryptophan hydroxylase inhibitor for the treatment of carcinoid syndrome. Journal of Clinical Oncology, 35(1), 14-23. PubMed PMID: 28034064.

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