Onkogen – Definition, Funktion und Bedeutung

Was ist ein Onkogen?

Ein Onkogen ist ein Gen, das durch Mutation oder Überexpression das Wachstum und die Teilung von Zellen unkontrolliert anregt und dadurch zur Entstehung von Krebs beitragen kann. Onkogene entstehen aus sogenannten Proto-Onkogenen – das sind normale, gesunde Gene, die im Körper wichtige Aufgaben bei der Zellsteuerung übernehmen. Durch genetische Veränderungen kann aus einem Proto-Onkogen ein Onkogen werden, das dauerhaft aktive Wachstumssignale in der Zelle erzeugt.

Entstehung und Ursachen

Die Umwandlung eines Proto-Onkogens in ein Onkogen kann durch verschiedene Mechanismen ausgelöst werden:

• Punktmutation: Eine einzelne Veränderung in der DNA-Sequenz des Gens, die zu einer dauerhaft aktiven Form des kodierten Proteins führt.
• Genamplifikation: Das Gen wird in zu vielen Kopien vervielfältigt, sodass übermäßig viel des entsprechenden Wachstumsproteins produziert wird.
• Chromosomale Translokation: Zwei Chromosomenbereiche werden falsch zusammengefügt, wodurch ein neues, fehlgeleitetes Fusionsgen entsteht – ein bekanntes Beispiel ist das BCR-ABL-Gen bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML).
• Virale Integration: Bestimmte Viren können ihr genetisches Material in das Wirtsgenom einschleusen und dabei Proto-Onkogene aktivieren.

Funktion und Wirkmechanismus

Unter normalen Bedingungen regulieren Proto-Onkogene die Zellproliferation (Zellteilung), Zelldifferenzierung (Reifung) und das Zellüberleben. Die von ihnen kodierten Proteine umfassen unter anderem:

• Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren (z. B. HER2/ERBB2)
• Signaltransduktionsproteine wie RAS-Proteine
• Transkriptionsfaktoren wie MYC
• Zellzyklus-Regulatoren wie Cycline

Wenn ein Proto-Onkogen zum Onkogen mutiert, verlieren diese Proteine ihre normale Regulierbarkeit. Das Resultat ist ein dauerhaft eingeschaltetes Wachstumssignal – die Zelle teilt sich unkontrolliert, was zur Tumorentstehung führt.

Bekannte Onkogene und ihre klinische Bedeutung

Einige Onkogene spielen eine besonders wichtige Rolle in der Krebsmedizin:

• RAS-Onkogene (KRAS, NRAS, HRAS): Mutationen finden sich häufig bei Darm-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• HER2 (ERBB2): Überexpression bei bestimmten Formen von Brust- und Magenkrebs; Ziel moderner zielgerichteter Therapien wie Trastuzumab.
• BCR-ABL: Fusionsgen bei chronischer myeloischer Leukämie; Ziel des Medikaments Imatinib.
• MYC: Transkriptionsfaktor, der bei verschiedenen Krebsarten überexprimiert ist, darunter Lymphome und Lungenkarzinome.
• BRAF: Häufig mutiert bei malignem Melanom und Schilddrüsenkrebs.

Diagnose und molekulare Diagnostik

Der Nachweis von Onkogen-Mutationen ist heute ein zentraler Bestandteil der modernen Krebsdiagnostik. Folgende Methoden werden eingesetzt:

• Next Generation Sequencing (NGS): Umfassende Analyse des Tumorgenoms zur Identifikation relevanter Mutationen.
• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Nachweis von Genamplifikationen oder Translokationen auf Chromosomenebene.
• Immunhistochemie (IHC): Nachweis überexprimierter Proteine im Tumorgewebe, z. B. HER2.
• Liquid Biopsy: Analyse von Tumor-DNA im Blut zur nicht-invasiven Verlaufskontrolle.

Bedeutung für die Therapie

Die Kenntnis spezifischer Onkogen-Mutationen ermöglicht zielgerichtete Therapien (engl. Targeted Therapy), die gezielt die veränderten Signalwege blockieren. Im Gegensatz zur klassischen Chemotherapie greifen diese Medikamente spezifisch am mutierten Protein an und schonen gesundes Gewebe weitgehend. Beispiele sind:

• Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib bei BCR-ABL, Erlotinib bei EGFR-Mutation)
• Monoklonale Antikörper (z. B. Trastuzumab bei HER2-Überexpression, Cetuximab bei EGFR)
• BRAF- und MEK-Inhibitoren (z. B. Vemurafenib, Trametinib beim Melanom)

Die sogenannte Präzisionsonkologie nutzt das molekulare Profil eines Tumors, um die wirksamste Therapie für jeden einzelnen Patienten auszuwählen.

Abgrenzung zu Tumorsuppressorgenen

Onkogene werden häufig im Zusammenhang mit Tumorsuppressorgenen diskutiert. Während Onkogene das Zellwachstum übermäßig fördern (Gaspedal), wirken Tumorsuppressorgene wie TP53 oder RB1 als Bremse im Zellzyklus. Krebs entsteht meist dann, wenn beide Kontrollmechanismen gestört sind: ein Onkogen ist überaktiv und gleichzeitig ist ein Tumorsuppressorgen inaktiviert.

Quellen

1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013
2. Weinberg RA. The Biology of Cancer. 2nd ed. Garland Science; 2013.
3. World Health Organization (WHO). Cancer – Key Facts. Verfügbar unter: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (abgerufen 2024).