Allosterisch – Definition & Bedeutung in der Medizin
Allosterisch beschreibt die Regulierung von Proteinen oder Enzymen durch Bindung eines Moleküls an eine andere Stelle als das aktive Zentrum.
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Allosterisch beschreibt die Regulierung von Proteinen oder Enzymen durch Bindung eines Moleküls an eine andere Stelle als das aktive Zentrum.
Was bedeutet allosterisch?
Allosterisch (von griechisch allos = anders, stereos = Ort/Raum) bezeichnet in der Biochemie und Pharmakologie einen Regulationsmechanismus, bei dem ein Molekül nicht am aktiven Zentrum eines Proteins oder Enzyms bindet, sondern an einer räumlich getrennten Stelle, der sogenannten allosterischen Bindungsstelle. Diese Bindung verursacht eine Konformationsänderung des Proteins, die dessen Aktivität erhöht oder verringert.
Bedeutung in der Biochemie
Allosterische Regulation ist ein grundlegender Mechanismus der Zellsteuerung. Enzyme, Rezeptoren und Transportproteine können durch allosterische Effektoren in ihrer Funktion beeinflusst werden. Man unterscheidet zwischen:
- Allosterischen Aktivatoren: Moleküle, die die Aktivität eines Proteins durch Bindung an die allosterische Stelle erhöhen.
- Allosterischen Inhibitoren: Moleküle, die die Aktivität eines Proteins durch Bindung an die allosterische Stelle verringern oder vollständig hemmen.
Ein klassisches Beispiel ist die Feedback-Hemmung (Rückkopplungshemmung) in Stoffwechselwegen: Das Endprodukt einer Reaktionskette bindet allosterisch an das erste Enzym der Kette und hemmt so seine eigene weitere Produktion.
Allosterische Kooperativität
Manche Proteine bestehen aus mehreren Untereinheiten (Oligomere) und zeigen kooperatives Verhalten: Die Bindung eines Moleküls an eine Untereinheit verändert die Bindungsaffinität der anderen Untereinheiten. Das bekannteste Beispiel ist Hämoglobin, das Sauerstoff kooperativ und allosterisch bindet. Faktoren wie CO2, pH-Wert und 2,3-Bisphosphoglycerat regulieren allosterisch die Sauerstoffbindung.
Allosterie in der Pharmakologie
In der modernen Arzneimittelforschung hat das allosterische Prinzip große Bedeutung erlangt. Allosterische Modulatoren sind Wirkstoffe, die nicht direkt an das aktive Zentrum eines Rezeptors oder Enzyms binden, sondern an eine separate Stelle. Dadurch können sie:
- Die Wirkung des natürlichen Liganden verstärken (positiver allosterischer Modulator, PAM)
- Die Wirkung des natürlichen Liganden abschwächen (negativer allosterischer Modulator, NAM)
- Die Funktion des Proteins unabhängig vom natürlichen Liganden modulieren
Dieser Ansatz ermöglicht eine feinere und spezifischere Steuerung von Signalwegen als die klassische direkte Hemmung oder Aktivierung. Beispiele sind bestimmte Beruhigungsmittel (Benzodiazepine), die allosterisch den GABAA-Rezeptor modulieren, sowie neuartige Wirkstoffe gegen Krebs, HIV oder neurologische Erkrankungen.
Klinische Relevanz
Das Verständnis allosterischer Mechanismen ist für die Medizin in vielen Bereichen bedeutsam:
- Enzymdefekte: Mutationen in allosterischen Bindungsstellen können Stoffwechselerkrankungen verursachen.
- Arzneimittelentwicklung: Allosterische Wirkstoffe bieten neue therapeutische Möglichkeiten mit oft weniger Nebenwirkungen.
- Diagnostik: Allosterische Veränderungen von Proteinen können als Biomarker dienen.
Quellen
- Stryer, L., Berg, J.M., Tymoczko, J.L.: Biochemie. 8. Auflage. Springer Spektrum, Berlin 2018.
- Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13. Auflage. McGraw-Hill, New York 2018.
- Nussinov, R., Tsai, C.J.: Allostery in Disease and in Drug Discovery. Cell, 153(2):293-305, 2013. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.034.
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